Expresia TRPA1 restabilită RYGB în celulele β diabetice.

by-passul

TRPA1 indus de RYGB este mediat de ACH3 crescut de FXR-SRC1 la promotorul TRPA1.

TRPA1 este necesar pentru cuplarea stimulului-secreție a celulelor β.

Modularea expresiei TRPA1 în celulele β poate constitui o strategie terapeutică nouă pentru îmbunătățirea funcției celulelor β în T2D.

Abstract

Obiectiv

Operația de by-pass gastric Roux-en-Y (RYGB) îmbunătățește prima fază a secreției de insulină stimulată de glucoză (GSIS) la pacienții cu diabet de tip 2. Rămâne neclar cum procedează astfel Receptorul Farnesoid X (FXR), receptorul nuclear al acizilor biliari (BA), este implicat în chirurgia bariatrică. Mai mult, canalul potențial al receptorului tranzitor ankirină 1 (TRPA1) este exprimat în celulele β pancreatice și implicat în secreția de insulină. Ne-am propus să explorăm rolul BAs/FXR și TRPA1 în GSIS îmbunătățit la șobolanii diabetici după RYGB.

Metode

RYGB sau intervenție chirurgicală simulată a fost efectuată la șobolani spontani diabetici Goto-Kakizaki (GK) sau șoareci transgenici FXR sau TRPA1. Expresia genică și proteică a insulelor a fost evaluată prin qPCR și western blot. Proprietățile electrofiziologice ale celulelor β unice au fost studiate folosind tehnica patch-clamp. Legarea FXR și a receptorului steroidului histil acetiltransferazei coactivator-1 (SRC1) la promotorul TRPA1, nivelurile histonei acetilate H3 (ACH3) la promotorul TRPA1 au fost determinate folosind teste ChIP. GSIS a fost măsurat utilizând teste imunosorbente legate de enzime sau test de toleranță intravenoasă la glucoză (IVGTT).

Rezultate

RYGB crește GSIS, în special prima fază a GSIS atât la insulele intacte, cât și la șobolanii GK in vivo și ameliorează hiperglicemia șobolanilor GK. Important, efectele RYGB au fost atenuate la șoarecii cu deficit de TRPA1. Mai mult, celulele β GK au afișat semnificativ scăderea expresiei TRPA1 și a curentului. Înregistrarea patch-clamp a arătat că celulele TRPA1 -/- β au prezentat o hiperpolarizare marcată și scăderea potențialului de acțiune evocată de glucoză, care a fost asociată cu GSIS afectat. RYGB a restabilit expresia și curentul TRPA1 în celulele β GK. Acest lucru a fost însoțit de o activitate electrică îmbunătățită evocată de glucoză și de secreția de insulină. În plus, expresia TRPA1 indusă de RYGB a implicat recrutarea mediată de BAs/FXR a SRC1, promovând ACH3 la promotorul TRPA1.

Concluzii

Restaurarea mediată pe axă BAs/FXR/SRC1 a expresiei TRPA1 joacă un rol critic în GSIS îmbunătățit și remisiunea diabetului la șobolanii GK după RYGB.

Anterior articolul emis Următorul articolul emis