27 februarie 2018, de către personalul NCI

inițial

Angiogeneza, formarea și creșterea vaselor de sânge (d), apare după ce o tumoare atinge dimensiunea când are nevoie de mai mulți nutrienți și oxigen pentru a o menține în viață și în creștere.

Pentru pacienții cu cel mai frecvent tip de cancer renal, există acum o nouă utilizare aprobată a terapiei țintite cabozantinib (Cabometyx®). În decembrie 2017, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat utilizarea medicamentului ca tratament inițial sau de primă linie pentru pacienții cu carcinom cu celule renale avansat (RCC).

Cabozantinib a fost aprobat inițial în 2016 pentru pacienții cu RCC metastatic ale căror tumori nu au răspuns la primul lor tratament sau care au recidivat după tratamentul anterior. (În 2012, o formulare diferită a medicamentului a fost aprobată sub denumirea comercială Cometriq® pentru tratamentul pacienților cu carcinom tiroidian medular.)

Peste 60.000 de persoane din Statele Unite dezvoltă CCR în fiecare an. Incidența generală a cancerului de rinichi a crescut în Statele Unite, în timp ce rata mortalității a scăzut recent. Totuși, aproximativ 15.000 de persoane din Statele Unite sunt așteptate să moară de această boală în 2018.

„Din păcate, este un cancer foarte letal”, a spus W. Marston Linehan, MD, șef al filialei de Oncologie Urologică la Centrul NCI pentru Cercetarea Cancerului.

Cu toate acestea, în ultimii 13 ani, FDA a aprobat numeroase medicamente, atât terapii vizate, cât și imunoterapii, pentru a trata pacienții cu diferite stadii ale CCR, Dr. A subliniat Linehan.

Pacientii au acum o serie de optiuni pentru a trata aceasta boala agresiva, a spus el.

O tăcere mortală

Cel mai frecvent subtip de RCC, numit RCC cu celule clare, reprezintă 75% din cazuri. Nouăzeci la sută din RCC cu celule limpezi este cauzată de mutația sau reducerea la tăcere a unei gene numite VHL, Dr. A explicat Linehan.

Acum douăzeci și cinci de ani, Dr. Linehan și colegii săi de la NCI au identificat gena VHL și și-au demonstrat rolul critic în cancerul de rinichi. VHL este o genă supresoare tumorale, iar reducerea acesteia declanșează un efect domino, rezultând o expresie crescută a genelor și proteinelor care promovează supraviețuirea și creșterea celulelor tumorale.

„Înainte de a cunoaște baza genetică a acestui cancer, nu existau terapii eficiente pentru pacienții cu boală metastatică”, a spus el. Încă din 2005, „în afară de Interleukin 2, existau foarte puține terapii sistemice vizate pentru RCC metastatic, iar cele care au făcut-o au fost în mare parte ineficiente”.

Însă ultimul deceniu a cunoscut o creștere încurajatoare a numărului de medicamente care vizează mecanismele genetice de bază ale cancerului de rinichi, a continuat el.

Acum avem numeroase medicamente, inclusiv cabozantinib, care vizeaza calea VHL care sunt aprobate de FDA pentru pacientii cu cancer renal avansat, Dr. Spuse Linehan.

Cabozantinibul întârzie creșterea cancerului

Noua aprobare a cabozantinibului s-a bazat pe datele dintr-un studiu randomizat de fază 2 sponsorizat de NCI în care 157 pacienți cu cancer renal metastatic au fost repartizați aleatoriu să primească fie cabozantinib, fie sunitinib (Sutent®), un medicament utilizat în mod obișnuit ca tratament de primă linie pentru RCC avansat. Ambele medicamente sunt pastile administrate pe cale orală.

Studiul, numit CABOSUN, a comparat capacitatea fiecărui medicament de a preveni agravarea CCR, un rezultat numit supraviețuire fără progresie. Pacienții tratați cu cabozantinib au avut o supraviețuire mediană fără progresie de 8,6 luni, comparativ cu 5,3 luni pentru pacienții care au luat sunitinib.

Pacienții care au luat cabozantinib au fost, de asemenea, mai predispuși să răspundă la tratament, 33% având un răspuns parțial sau complet, comparativ cu 12% pentru cei care au luat sunitinib. Cei care au luat cabozantinib au fost, de asemenea, mai predispuși decât cei care au luat sunitinib să aibă boala stabilă ca cel mai bun răspuns: 46% față de 42%.

Efecte secundare gestionabile

Aproape toți pacienții din studiu au prezentat efecte secundare și, în aproximativ două treimi dintre aceștia, aceste reacții adverse au fost considerate grave. Cele mai frecvente reacții adverse grave experimentate la pacienții tratați cu cabozantinib au inclus diaree, hipertensiune arterială și sindromul mână-picior. Alte reacții adverse au inclus oboseala, greața, scăderea poftei de mâncare și răni dureroase ale gurii.

Au existat trei decese legate de tratament în fiecare braț al procesului. Reducerile dozei au fost mai frecvente la pacienții tratați cu cabozantinib, dar rata tratamentului de întrerupere a fost aceeași, cu aproximativ 20% dintre pacienții din fiecare braț care au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare.

În ciuda prevalenței evenimentelor adverse, efectele secundare ale cabozantinibului sunt comparabile cu alte medicamente din această clasă, a spus dr. Linehan, „și sunt ușor de gestionat”.

Această perspectivă este susținută de publicarea recentă a rezultatelor calității vieții din studiul METEOR de faza 3 care a stat la baza aprobării inițiale a cabozantinibului pentru RCC în 2016. Pacienții din acest studiu au experimentat o calitate a vieții similară și o perioadă mai lungă înainte de deteriorarea calității comparativ cu pacienții tratați cu everolimus (Afinitor®).

Medicamentele blochează creșterea vaselor de sânge

Cabozantinib și sunitinib sunt membri ai unui grup de medicamente numite inhibitori ai tirozin kinazei (TKIs), care blochează acțiunea diferitelor proteine ​​implicate în semnalizarea, creșterea și divizarea celulelor.

Ambele medicamente blochează o proteină numită VEGF care promovează angiogeneza, formarea de noi vase de sânge care alimentează dezvoltarea tumorilor. Gena VEGF face parte din calea genetică activată de gena VHL mutantă care duce la RCC. Până în prezent, FDA a aprobat nouă inhibitori ai angiogenezei pentru pacienții cu cancer renal, deși nu toți sunt TKI.

Aprobarea cabozantinibului oferă o altă opțiune pentru pacienți și medici, a spus Brian Rini, MD, expert în cancer de rinichi la Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute.

Deși toate medicamentele blochează angiogeneza, a subliniat el, acestea nu sunt identice. Aceștia își pot inhiba țintele în moduri diferite sau pot inhiba ținte moleculare diferite. Toate TKI-urile aprobate pentru RCC inhibă VEGF, dar cabozantinibul inhibă, de asemenea, alte câteva căi genetice importante în dezvoltarea cancerului de rinichi.

„S-ar putea să fie bune și rele în asta”, a spus dr. Spuse Rini. Unele medicamente pot avea „o activitate clinică mai bună pentru unii pacienți, dar poate exista și o toxicitate suplimentară” cauzată de inhibarea acestor căi. "Există caracteristici bune și rele ale fiecăruia, așa că este întotdeauna bine să ai mai multe opțiuni", a spus el.

Unul dintre avantajele de a avea mai multe opțiuni este că permite medicilor să abordeze o problemă obișnuită cu terapia anti-angiogeneză: rezistența la medicamente. La majoritatea pacienților, tumorile tratate cu agenți vizați de VEGF dezvoltă în cele din urmă rezistență la medicamente, iar boala progresează.

Cu toate acestea, „este foarte frecvent ca medicii care tratează pacienții cu cancer renal avansat să înceapă cu un singur agent și apoi, dacă tratamentul nu mai aduce beneficii pacientului, să treacă la un alt agent sau să adauge un agent la regim”, a explicat Dr. Linehan.

Terapii combinate: viitorul tratamentului cancerului de rinichi?

În timp ce aprobarea cabozantinib adaugă un alt TKI la opțiunile disponibile pentru pacienții cu cancer renal avansat, terapia combinată care implică TKI și alți agenți este probabil să fie viitorul acestor pacienți, potrivit Dr. Rini.

"Există o mulțime de studii privind combinațiile de medicamente care încep să raporteze rezultatele." Spuse Rini. „Ne așteptăm ca întregul peisaj să se schimbe în anul următor sau cam așa ceva. Nu vom oferi TKI unice pacienților cu RCC metastazat ca terapie de primă linie pentru o perioadă foarte lungă de timp. "

Dr. Linehan a făcut ecou Dr. Predicția lui Rini.

"Există o mulțime de entuziasm cu privire la potențialul combinării agenților imunologici cu aceste TKI vizate", a spus el.

Combinația TKI-Checkpoint Inhibitor arată promisiune în Advanced RCC
Rezultatele unui studiu clinic în stadiu incipient în curs de desfășurare sugerează că pacienții cu cancer de rinichi avansat nou diagnosticat pot beneficia de tratamente care combină un inhibitor TKI și un punct de control imun. Pacienții din studiu au fost tratați cu axitinib (Inlyta®), un TKI care inhibă angiogeneza și pembrolizumab (Keytruda®), care blochează proteina PD-1 a punctului de control. Rezultatele studiului - care a fost sponsorizat de Pfizer, producătorul axitinibului - au fost prezentate pe 10 februarie la Simpozionul cancerului genito-urinar din San Francisco și publicate simultan în The Lancet Oncology.

La o urmărire mediană de aproximativ 20 de luni, 73% dintre pacienții din studiu au prezentat un răspuns obiectiv, ceea ce înseamnă că tumorile lor au scăzut cu 30% sau mai mult. Patru dintre acești pacienți au prezentat un răspuns complet. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de aproape 21 de luni, iar pacienții nu au fost urmăriți suficient de mult timp pentru a determina supraviețuirea globală mediană. Aproape două treimi dintre pacienți au prezentat reacții adverse grave și 52% au întrerupt în cele din urmă tratamentul.

Un studiu randomizat de fază 3, sponsorizat de producătorul pembrolizumab, Merck, este în curs de comparare a combinației cu sunitinib cu un singur agent la pacienții netratați anterior cu CCR avansat local sau metastatic.

Analiza cancerului pulmonar este cea mai benefică pentru cei cu cel mai mare risc, sugerează analiza