Un membru al unei familii mai mari de enzime de detectare a oxigenului ar putea oferi o țintă viabilă pentru cancerul de sân triplu negativ (TNBC), relatează cercetătorii UTSW într-un nou studiu. Constatările, publicate online săptămâna aceasta în Descoperirea cancerului, ar putea oferi speranță acestui subgrup de pacienți care au puține opțiuni de tratament eficiente și adesea se confruntă cu un prognostic slab.

triplu

TNBC - așa-numitul deoarece lipsește receptorii de estrogen, receptorii de progesteron și supraexprimarea proteinei HER2 care promovează creșterea - reprezintă doar 15 până la 20% din toate cazurile de cancer mamar. Cu toate acestea, explică Qing Zhang, Ph.D., profesor asociat la Departamentul de patologie la UTSW și un cercetător al Institutului de prevenire și cercetare a cancerului din Texas (CPRIT) în cercetarea cancerului, este cel mai mortal dintre toate cazurile de cancer de sân, cu cinci rata de supraviețuire pe an de 77% comparativ cu 93% pentru alte tipuri.

Spre deosebire de alte tipuri de cancer care sunt receptori hormonali sau HER2 pozitivi, TNBC nu are tratamente țintite, astfel încât pacienții trebuie să se bazeze doar pe intervenții chirurgicale, chimioterapie și radiații, care sunt mai puțin eficiente decât tratamentele țintite și pot dăuna țesuturilor sănătoase.

Laboratorul lui Zhang studiază modul în care cancerele pot prospera în medii cu conținut scăzut de oxigen. În căutarea unor ținte viabile de medicamente pentru TNBC, Zhang și colegii săi au eliminat enzimele dependente de 2-oxoglutarat (2OG), o familie de 70 de enzime, inclusiv unele care funcționează ca senzori de oxigen în celule. Pentru a determina rolul lor în TNBC, cercetătorii au folosit o bibliotecă de ARN-uri scurte care interferează - fragmente de material genetic care pot opri expresia genelor specifice - pentru a opri individual fiecare membru al familiei dependente de 2-OG în diferite TNBC și sănătoși linii celulare mamare.

Concentrarea lor sa redus rapid la un membru dependent de 2-OG specific numit gamma-butirobetaină hidroxilază 1 (BBOX1), cunoscut pentru a facilita sinteza celulară a carnitinei, o moleculă care joacă un rol cheie în metabolismul energetic. Când cercetătorii au oprit gena responsabilă de producerea BBOX1, celulele TNBC au încetat să se divizeze și în cele din urmă au murit, deși oprirea acestei gene în liniile celulare sănătoase ale sânului nu a avut niciun efect.

Opusul a fost, de asemenea, adevărat: supraexprimarea genei pentru BBOX1 a determinat proliferarea sălbatică a liniilor de celule TNBC. Investigațiile ulterioare au arătat că nu carnitina - produsul final al enzimei - a cauzat acest efect. Enzima în sine părea a fi cheia pentru supraviețuirea și creșterea celulelor TNBC.

Pentru a investiga modul în care BBOX1 exercită acest efect, Zhang și colegii săi au căutat cu ce proteine ​​interacționează această enzimă în celule. Experimentele lor au arătat că BBOX1 se leagă în mod unic de o proteină numită IP3R3, pe care studiile s-au legat anterior de alte tumori maligne. IP3R3 este important pentru a ajuta mitocondriile - organite care servesc drept fabrici de energie ale celulelor - să extragă energia din zahăr. Legându-se de această proteină, BBOX1 împiedică degradarea acesteia, oferind celulelor TNBC creșterea energiei de care au nevoie pentru a crește, explică Zhang.

Pe de altă parte, eliminarea BBOX1 ar putea avea potențialul de a opri tumorile TNBC în urmele lor. Cercetătorii au demonstrat acest lucru la șoareci prin injectarea animalelor cu celule TNBC care au fost modificate astfel încât gena pentru BBOX1 să poată fi oprită direct sau prin hrănirea animalelor cu un antibiotic numit doxiciclină. Oprirea genei BBOX1 direct în aceste celule canceroase a oprit creșterea tumorii primare. Într-o altă strategie pentru a simula creșterea și tratamentul cancerului de sân la pacienți, cercetătorii au injectat celule tumorale la șoareci și au lăsat celulele TNBC să crească fără întrerupere în tumori considerabile. Apoi, șoarecii au primit doxiciclină pentru a opri gena BBOX1. Au descoperit că aceste tumori au încetat să crească și s-au micșorat.

Echipa lui Zhang a reușit să reproducă aceste rezultate prin dozarea șoarecilor cu produse farmaceutice care inhibă BBOX1. Aceste medicamente au combătut în mod eficient tumorile TNBC, dar nu au avut efecte negative asupra țesutului mamar normal sau asupra animalelor în ansamblu, fără toxicitate detectabilă.

Zhang subliniază că, în timp ce două dintre aceste medicamente sunt încă în curs de dezvoltare, unul dintre ele - cunoscut sub numele de Mildronat - este deja prescris în unele țări europene pentru creșterea oxigenului în țesuturi pentru tratarea bolilor coronariene. Acesta, sau alți inhibitori BBOX1, ar putea fi în cele din urmă tratamentele vizate pentru TNBC pe care pacienții le-au așteptat, spune el.

„În acest moment, pacienții cu TNBC au opțiuni limitate, ceea ce duce la consecințe clinice triste”, spune Zhang, autorul principal al studiului. „Credem că inhibitorii BBOX1 ar putea fi o nouă armă puternică în arsenal pentru a trata aceste tipuri de cancer.”