Myeong Seong Kim 1.2, Yoon-Jung Choi 3, Yoon Hyeon Lee 1

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: MS Kim, YH Lee; (II) Sprijin administrativ: YH Lee; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: MS Kim, YJ Choi; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: MS Kim; (V) Analiza și interpretarea datelor: MS Kim, YJ Choi; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.

Fundal: Obezitatea este un factor de risc pentru dezvoltarea cancerului de sân, care poate fi examinat pentru a evalua asocierea dintre distribuția grăsimii abdominale prin tomografie computerizată (CT) și riscul de cancer de sân prin statutul de receptor hormonal (HR) la femei.

Metode: Am examinat 234 de cazuri de pacienți cu cancer de sân nou diagnosticați și 211 de controale constând din examinatori de sănătate din Republica Coreea. Distribuția grăsimii abdominale a fost măsurată prin CT. Informațiile medicale ale subiecților, obținute din fișele medicale electronice (EMR), au fost analizate pentru a verifica asocierea dintre grăsimea viscerală și tipul de cancer de sân de către HR.

Rezultate: În timp ce obezitatea viscerală a crescut riscul de cancer mamar la femeile aflate în postmenopauză cu 1,50 (95% CI, 0,75-2,98), efectul nu a fost observat la femeile pre-menopauzale 0,86 (95% CI, 0,44-1,62). De asemenea, gradul histologic a fost asociat cu grăsimea viscerală, care scor mai mare al gradului histologic (≥2) a arătat o rată a mortalității ușor crescută (r = 0,15, P = 0,07). Pacienții cu receptori de progesteron negativi au avut tendința de a avea un raport de grăsime abdominală mai mare decât pacienții cu receptori de progesteron pozitivi. Mai ales la femeile aflate în perioada pre-menopauză, o distribuție mai mare a raportului de grăsime abdominală la pacienții cu cancer mamar a avut ceva mai mult efect asupra HR-urilor negative decât pozitive [receptorul de estrogen (ER), P = 0,12; receptor de progesteron (PR), P = 0,06; receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2), P = 0,43].

Concluzii: Rezultatele noastre sugerează că asocierea clară dintre cancerul de sân și distribuția grăsimii abdominale și raportul de grăsime abdominală sunt indicatori utili pentru factorii de risc pentru cancerul de sân, precum și malignitatea.

Cuvinte cheie: Cancer mamar; grăsime intraabdominală; tomografie computerizată (CT); obezitate

Trimis la 01 februarie 2019. Acceptat pentru publicare 29 august 2019.

Introducere

Cancerul de sân are cea mai mare rată de incidență dintre toate tipurile de cancer la femei și peste 411.000 de decese rezultă anual din cauza cancerului de sân (1). Deși Coreea de Sud are rate de incidență relativ scăzute ale incidenței cancerului de sân comparativ cu țările dezvoltate, cancerul de sân este cel mai frecvent cancer în rândul femeilor din Coreea (cu excepția cancerului tiroidian), iar rata incidenței este în creștere rapidă, crescând de la 43,8 (la 100 000 de femei - ani) în 2009 la 58,4 (per 1.000.000 de femei-ani) în 2016 (Korean National Cancer Information Centre 2019) (2). Rata de incidență a cancerului de sân a crescut în Coreea de Sud datorită consumului unei diete occidentale bogate în grăsimi, lipsei de activitate fizică, obezității și creșterii nivelului de stres, care sunt principalii factori care contribuie (1). Multe studii epidemiologice indică faptul că obezitatea contribuie la creșterea ratelor de incidență a cancerului și au estimat că 15-20% din totalul deceselor provocate de cancer în Statele Unite provin din obezitate (3). Conform studiilor anterioare, mortalitatea este, de asemenea, mai mare la pacienții cu cancer de sân post-menopauză cu un indice de masă corporală (IMC) ≥30,0 (obezitate), de două până la șase ori mai mare decât cei cu un IMC

Metode

Proiectarea studiului și subiecte

Aprobarea consiliului de revizuire instituțională pentru studiu a fost obținută de la Comitetul local de etică în cercetare la 30 iulie 2014, iar consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții (NCC2014-0124). Criteriile selectate pentru pacienți au fost cei care au vizitat Centrul pentru Cancerul de Sân din Centrul Național al Cancerului (NCC) din Coreea de Sud în perioada de studiu și au fost diagnosticați recent cu cancer de sân; am exclus în plus pacienții care au primit intervenții chirurgicale, radioterapie și chimioterapie în orice alte spitale. Grupul de control a fost format din participanți sănătoși, fără antecedente de cancer, care au trecut printr-un examen de sănătate de la Serviciile Naționale de Asigurări de Sănătate și controlul medical de sănătate privat din NCC în perioada 30 iulie 2014 - 30 septembrie 2015.

Informații despre participanți

Variațiile din istoricul reproducerii unei femei pot fi indicative ale riscului de apariție a cancerului de sân. Pentru a determina dacă menstruația afectează apariția cancerului mamar, participanții la studiu au completat chestionare privind starea menopauzei, vârsta la menarhă, paritatea și alăptarea.

Toate informațiile despre pacienți au fost obținute din dosarele medicale electronice (EMR) de la spitalul NCC, inclusiv factori precum înălțimea, greutatea, gradul histologic al cancerului de sân, afectarea ganglionilor limfatici, starea receptorului de estrogen (ER), receptorul de progesteron (PR), și receptorul factorului de creștere epidermică umană 2 (HER2). Greutatea și înălțimea fiecărui subiect au fost adunate din fișele de informații ale asistentelor medicale înregistrate la fiecare interviu de admitere pentru a calcula IMC. IMC (kg/m 2) a fost calculat ca greutate corporală în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrati. În plus față de gradul histologic și invazia limfatică a pacienților, datele au fost stabilite post-operator de către chirurg și la nivelurile ER și PR obținute din raportul de patologie din EMR.

Măsurarea grăsimii abdominale

Toate examinările CT au fost efectuate pe sistemul de tomografie computerizată pe rând cu detector 64-Multi (Lightspeed VCT și Discovery HD 750; sistemul GE Healthcare, Milwaukee, WI, SUA). Parametrii de expunere CT au fost 120 kVp, controlul automat al expunerii mA (interval mA, 100-350) și pitch 1: 1. Datele imagistice au fost reconstituite la fiecare 10 mm.

Am măsurat grăsimea abdominală cu o scanare CT la nivelul ombilicului, sau a patra vertebră lombară, care este o metodă validă de măsurare a grăsimii abdominale la om (13). Pentru a cuantifica țesutul adipos al subiectului, toate datele CT au fost transferate pe un computer disponibil în comerț (Advantage Windows Workstation, versiunea 4.5, GE Healthcare) și apoi am măsurat volumul total al țesutului adipos (TAT) și TVA (Figura 1A) cu CT numere de la –50 și –250 Hounsfield Units (HU) (Figura 1B), care corespund histogramei CT a țesutului adipos la nivelul ombilicului.

măsurată

Toate măsurătorile grăsimii viscerale au fost luate de un singur tehnician în radiologie pe tot parcursul studiului. Pentru a minimiza eroarea de măsurare de către o singură persoană, măsurătorile grăsimii abdominale au fost efectuate de către un alt tehnician în probe alocate aleatoriu utilizând o alocare aleatorie dublu-orb (informații despre participantul gol) cu alocări permutate de date de duplicare.

SAT și raportul de grăsime au fost calculate utilizând următoarele ecuații:

Pentru a minimiza eroarea de măsurare de către o singură persoană, am împărțit aleatoriu cazul și probele de control la câte 30 de participanți (prin proceduri de selecție aleatorie SPSS). Diferențele interpersonale dintre Testul 1 și Testul 2 au fost ulterior testate separat, măsurate de doi tehnicieni instruiți în radiologie, folosind numai numere de identificare în computerul de măsurare (AW4.5). Pentru a compara diferența intra-personală în măsurarea grăsimii viscerale, am efectuat o corelație și un test Chi-pătrat. Valoarea corelației (r) și Chi-pătratul (P) dintre cele două măsurători a reprezentat un model similar în fiecare caz și control (TVA: r = 0,98, P = 0,24; raport grăsime: r = 0,96, P = 0,23 în cazuri; TVA: r = 0,98, P = 0,23; raport grăsime: r = 0,99, P = 0,23 în controale).

analize statistice

Am analizat datele colectate pentru a evalua caracteristicile cazurilor și controalelor. Toate mijloacele și distribuțiile demografice și ale caracteristicilor au fost examinate folosind testele t și testele chi-pătrat. Analiza de regresie multiplă a fost efectuată pentru a determina relațiile multor variabile cu cancerul de sân după utilizarea variabilelor transformate în mod normal. Dintre variațiile corelate, raporturile de probabilități și IC 95% au fost analizate prin regresie logistică introdusă. Analiza statistică a fost efectuată folosind SPSS Statistics v. 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) și valorile P.

Rezultate

Distribuția generală a subiectelor

Numărul total de pacienți a fost de 234, variind de la 32 la 82 de ani, cu o vârstă medie de 52,6 ani, iar cei 211 participanți la control au variat între 27 și 62 de ani, cu o vârstă medie de 52,3 ani. Cazurile și controalele au fost potrivite pentru vârstă (± 2 ani).

Participanții la caz selectați aleator au avut un raport mediu de grăsime abdominală de 36,9% cu o vârstă medie de 56,8 ani, iar participanții la control au avut un raport mediu de grăsime abdominală de 32,4% cu o vârstă medie de 53,8 ani. Comparația celor două probe duplicate, cu un diagramă de împrăștiere aproape perfect potrivită, demonstrează validarea măsurării grăsimii abdominale.

Tabelul 1 arată distribuția generală a caracteristicilor socio-demografice ale tuturor subiecților.

Tabelul 2 arată distribuția generală a grăsimii abdominale între subiecți. Factorii antropometrici au fost împărțiți în terți și am efectuat o regresie logistică pentru a evalua asocierea dintre măsurătorile antropometrice și riscul de cancer mamar. La toți subiecții (nu există nicio distincție între femeile pre și post-menopauză pentru analiză), raportul de șanse ajustat multivariabil al incidențelor cancerului de sân pentru cea mai mare vs. cele mai mici tertile ale raportului de grăsime abdominală și grăsime viscerală au fost de 1,34 (P = 0,25, 95% CI, 0,82-2,16) și 1,51 (P = 0,20, 95% CI, 0,91-2,51), respectiv. Astfel, asocierea dintre grăsimea viscerală și incidența cancerului de sân la toți subiecții nu este semnificativă statistic.

Asocierea dintre grăsimea abdominală și cancerul de sân clasificat ca stare menopauzală

Asocierile dintre grăsimea abdominală măsurată și cancerul de sân au fost diferite în funcție de starea menopauzei, dar nu au fost semnificative statistic (Tabelul 3). Raportul de cote ajustat multivariabil al cancerului de sân pentru cel mai mare vs. cele mai scăzute raporturi de grăsime abdominală au fost de 0,88 (IÎ 95%, 0,46-1,67; P = 0,6) la femeile pre-menopauză și 1,53 (IÎ 95%, 0,73-2,88; P = 0,04) la femeile postmenopauzale. Deși nu este semnificativ statistic, cancerul de sân a fost asociat pozitiv cu TVA la femeile aflate în post-menopauză, dar nu și la femeile aflate în perioada de pre-menopauză. SAT abdominal, raportul de cote ajustat multivariabil al cancerului de sân pentru cel mai mare vs. cele mai scăzute terțe ale femeilor aflate în premenopauză au fost 0,53 (IC 95%, 0,22-1,04; P = 0,29), cel mai scăzut invers asociat cu incidența cancerului de sân.

Asocierea dintre HR și obezitate pentru cancerul de sân

Figura 2 și Tabelul 4 prezintă asocierea dintre starea HR și factorii antropometrici legați de grăsimea corporală. În general, pacienții cu receptori negativi au avut un raport mai ridicat de grăsime abdominală decât pacienții cu receptori pozitivi (ER, P = 0,12; PR, P = 0,06; HER2, P = 0,43). Scorul HER2 a fost asociat cu un raport mai mare de grăsime abdominală la femeile pre-menopauzale (ER, P = 0,41; PR, P = 0,33; HER2, P = 0,02), dar nu și la femeile aflate în post-menopauză. Astfel, grăsimea abdominală a fost asociată cu cancer de sân HER2 negativ la femeile aflate în premenopauză, dar nu și la femeile aflate în postmenopauză. Cu toate acestea, IMC nu a prezentat un astfel de model ca în receptorii hormonali.

Similar cu Tabelul 4, cotele brute ale cancerului de sân cu receptor în funcție de distribuția grăsimii abdominale arată că creșterea TVA a fost asociată pozitiv cu starea hormonală negativă la pacienții cu cancer de sân. Valorile raportului de cote ale stărilor ER, PR și HER2 pentru cea mai mare vs. cea mai mică mediană dintre raporturile de grăsime abdominală și TVA au fost după cum urmează. Pentru starea ER, 1,31 (IC 95%, 0,74-2,29) și 1,42 (IC 95%, 0,81-2,48); pentru starea PR, 2,03 (IC 95%, 1,19-3,47) și 1,93 (IC 95%, 1,12-3,33); iar pentru starea HER2, 1,46 (IC 95%, 0,83-2,58) și 1,59 (IC 95%, 0,90-2,80), respectiv. Astfel, distribuții în general mai mari ale raportului de grăsime abdominală sau TVA au fost asociate cu receptori negativi, dar nu cu receptori pozitivi în cancerul de sân.

Figura 3 arată efectul TVA și IMC asupra gradului histologic al cancerului de sân. TVA mai mare a fost pozitiv legată de gradul histologic (β = 1,97, P = 0,001 pentru regresie; r = 0,15, P = 0,07 pentru corelația Pearson), dar cu o putere statistică slabă. Spre deosebire de rezultatele corelației cu TVA pentru gradul histologic, IMC a prezentat o corelație scăzută cu gradul histologic (β = 1,20, P = 0,07 pentru regresie; r = 0,01, P = 0,79 pentru corelația Pearson).

Discuţie

Acest studiu oferă o nouă perspectivă asupra asocierii dintre riscul de cancer mamar și distribuția grăsimii abdominale (TVA) utilizând o tehnică CT. Obezitatea a fost indicată ca factor de risc pentru cancerul de sân la femeile aflate în post-menopauză (12-14). În timp ce obezitatea poate crește riscul de cancer mamar la femeile aflate în post-menopauză, studiile anterioare au arătat efectele protectoare ale obezității la femeile aflate în perioada pre-menopauză, dar mecanismele pentru asocierea negativă sunt slab înțelese (13,14). Diferit de studiul anterior legat de efectul obezității asupra cancerului de sân, IMC a arătat o asociere pozitivă cu cancerul de sân atât la femeile pre-, cât și post-menopauzale (6,15). Mecanismele de bază sunt o incidență neclară a cancerului de sân în funcție de starea menopauzei, dar pot fi atribuite ciclului menstrual prin concentrațiile și anomaliile hormonilor sexuali la un anumit moment, în cadrul modelelor fazei foliculare a ciclului (6,15,16) . Caracteristicile cancerului de sân sunt diferite la femeile aflate în post-menopauză și pre-menopauză datorită unui întreg spectru de diferențe biologice. Cancerul de sân la femeile pre-menopauzale a prezentat o prevalență mai mare a tumorilor hormonale independente, mai agresive și prognostic mai slab comparativ cu cancerul de sân la femeile aflate în post-menopauză (17,18).

TVA este legată de dezvoltarea cancerului de sân rezultat din niveluri mai ridicate de estrogen derivat din aromatizarea androstendionei în depozitele mai mari de grăsimi (15). Astfel, TVA este de obicei corelată pozitiv cu nivelurile de hormoni steroizi liberi (22).

Conform rezultatelor noastre, indiferent de starea menopauzei, pacienții cu cancer de sân obezi sunt mai predispuși să aibă un prognostic slab decât cei care nu sunt obezi (28-30). Adică efectele (TVA-ul are un rezultat slab) sunt similare atât la femeile pre-, cât și la cele post-menopauzale (28-30). De asemenea, datele noastre despre asocierea dintre gradul histologic și distribuția grăsimii abdominale susțin ipoteza că efectele TVA asupra riscului de cancer de sân sunt diferite în funcție de statusul HR. Și studiile anterioare au găsit o corelație puternică între gradul histologic și starea receptorului hormonal în funcție de profiluri distincte de expresie genică (28). Cu toate acestea, IMC nu a arătat nicio asociere cu gradul histologic în niciun HR. Deși statutul ER în sine este cunoscut ca un factor de risc pentru cancerul de sân, analiza noastră a fost limitată la pacienții cu cancer de sân, deoarece participanții obișnuiți nu au fost incluși în serviciul de examinare a sănătății de către asigurarea națională de sănătate.

Există mulți factori care contribuie la riscul de cancer de sân, dar acest studiu are o limitare deoarece factorii pentru incidența cancerului de sân au fost evaluați prin asociere doar cu cantitatea de grăsime abdominală. Pentru a obține studii fiabile legate de cancerul de sân și obezitate, sunt necesare mai multe institute și mai mulți subiecți.

Coreea a realizat o dezvoltare economică ridicată în ultimii 30 de ani, iar stilul de viață și obiceiurile alimentare ale poporului coreean au arătat o trecere clară la stilul occidentalizat în comparație cu generațiile anterioare. În plus, studii anterioare conexe au indicat că obezitatea contribuie la o incidență crescută a cancerului de sân. Majoritatea studiilor anterioare legate de obezitate și cancer au folosit IMC și WC ca biomarkeri. Cu toate acestea, în această lucrare, este semnificativ faptul că am investigat asocierea dintre cancerul de sân și obezitate prin măsurarea valorii TVA, care afectează negativ sănătatea. În plus, urmează să fie efectuate studii suplimentare; credem că grăsimea viscerală poate fi utilizată ca biomarker pentru cancerul de sân.

Concluzii

În concluzie, incidența cancerului de sân are o corelație pozitivă cu valoarea TVA, în special la femeile aflate în post-menopauză. De asemenea, TVA mai mare este asociată cu hormonul negativ, ceea ce face dificilă tratamentul hormonal al cancerului de sân.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Proiectul de cercetare pentru îmbunătățirea calității de la Universitatea Namseoul din Republica Coreea.

Notă de subsol

Conflictele de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător. Aprobarea comitetului de revizuire instituțională pentru studiu a fost obținută de la Comitetul local de etică a cercetării, iar consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții (NCC2014-0124).