Introducere

Acest articol include discuții despre citrullinemia tip 1 și 2, citrullinemia clasică, citrullinemia tip 1 (CTLN1), deficitul de argininosuccinat sintetaza 1, citrullinuria, colestaza intrahepatică neonatală cauzată de deficitul de citrin (NICCD), citrullinemia tip 2, CTLN2. Termenii de mai sus pot include sinonime, tulburări similare, variații de utilizare și abrevieri.

citrullinemii

Prezentare generală

Citrullinemia este un termen pentru 2 defecte moștenite diferite ale ciclului ureei: deficiența enzimei argininosuccinat sintetază (citrullinemia clasică, citrullinemia tip 1 sau CTLN1) sau a transportorului de aminoacizi deficitar citrin (citrullinemia tip 2 sau CTLN2). Citrullinemia de tip 1 poate apărea la orice vârstă cu comă hiperamonemică acută neonatală sau cu debut precoce (28 de zile sau mai devreme) sau cu manifestare tardivă (mai târziu de 28 de zile). Citrullinemia de tip 2 este frecventă la est-asiatici și se prezintă de obicei la adulții cu hiperamonemie și boală neuropsihiatrică. De asemenea, poate provoca boală hepatică colestatică neonatală sau infantilă, fără hiperamonemie, care este de obicei tranzitorie. Cu toate acestea, unii pacienți pot avea o evoluție progresivă cu eșec continuu de prosperare și dislipidemie, iar câțiva pot dezvolta boli hepatice cronice sau fatale.

Citrulina plasmatică semnificativ crescută este semnul distinctiv al acestor tulburări. Diagnosticul este stabilit prin analiza enzimatică sau mutațională. Tratamentul citrullinemiei de tip 1 constă într-o dietă cu restricție de proteine, medicamente pentru eliminarea amoniacului și suplimentarea cu L-arginină. Transplantul de ficat vindecă episoadele hiperamonemice recurente, dar nu va restabili sechele neurologice ireversibile. Tratamentul eficient al citrullinemiei de tip 2 este foarte diferit deoarece pacienții cu citrullinemie de tip 2 se descurcă mai bine la o dietă bogată în proteine ​​și cu conținut scăzut de carbohidrați.

În prezent, rețelele internaționale pentru bolile metabolice rare (UCDC, E-IMD, JUCDC) își propun să descrie mai complet fenotipul clinic inițial și în evoluție al tulburărilor ciclului ureei, cum ar fi citrullinemia tip 1 și tip 2. Mai mult, vor să stabilească dacă evoluția bolii poate fi modulată favorabil prin intervenții diagnostice și terapeutice. Aceste rețele colectează date sistematice pentru a îmbunătăți cunoștințele clinice, dezvolta linii directoare și oferă pacienților și profesioniștilor date fiabile despre manifestările și complicațiile bolii, precum și rezultatele pe termen lung ale tulburărilor ciclului ureei. Aceste rețele includ Consorțiul pentru tulburări ale ciclului ureei (UCDC), înființat în 2006; Registrul și rețeaua europeană pentru boli metabolice de tip intoxicație (E-IMD), înființat în 2011; și consorțiul japonez al tulburărilor ciclului ureei (JUCDC), înființat în 2012 (Summar et al 2014).

Puncte cheie

• Citrullinemia de tip 1 este o afecțiune rară a ciclului ureei care provoacă hiperamoniemie, sechele neurologice și dizabilități intelectuale.

• Manifestările bolii apar cel mai adesea în primele zile de viață (debut precoce ≤ 28 zile) și mai rar după perioada neonatală (debut tardiv> 28 zile).

• Terapia se bazează pe principiile managementului acut și pe termen lung care implică dietă și farmacoterapie antihiperammonemică.

• Rezultatul neurologic depinde în primul rând de parametrii neintervenționali, de exemplu, severitatea bolii intrinseci (reflectată de tipul de debut și concentrația maximă inițială de amoniu plasmatic în timpul primei decompensări metabolice). Impactul parametrilor intervenționali, de exemplu, intervențiile diagnostice și terapeutice, asupra rezultatului clinic rămâne de clarificat.

• Citrullinemia de tip 2 este frecventă la est-asiatici și se prezintă de obicei la adulții cu hiperamonemie și boală neuropsihiatrică. De asemenea, poate provoca boală hepatică colestatică neonatală/infantilă fără hiperamonemie, care este în cea mai mare parte tranzitorie.

Notă istorică și terminologie

Citrullinemia a fost raportată pentru prima dată în 1962 (McMurray și colab. 1962). Numele său derivă din creșterea marcată a L-citrullinei în sângele indivizilor afectați. Această tulburare a fost numită și „citrullinurie” din cauza excreției crescute de L-citrulină în urină și „deficit de acid argininosuccinic (argininosuccinat) sintetază 1” pentru a indica defectul enzimatic. Heterogenitatea este văzută clinic, biochimic, precum și la nivel molecular.

Citrullinemia de tip 1 este similară cu toate tulburările ciclului ureei și se prezintă mai ales cu debut neonatal sever (cu activitate enzimatică reziduală foarte mică sau deloc în toate organele) sau ca formă cu debut tardiv (cu activitate enzimatică redusă în toate organele).

Până la dezvoltarea metodelor moderne de terapie farmacologică, evoluția bolii a fost uniform letală. Citrullinemia de tip 1 este heterogenă genetic și au existat o varietate de fenotipuri clinice diferite la pacienții cu activitate reziduală parțială a enzimei defecte.

Citrullinemia de tip 2 apare frecvent în China și Japonia. Se prezintă la nou-născuți cu colestază intrahepatică neonatală cauzată de deficit de citrin (NICCD). La copiii mai mari, citrullinemia de tip 2 prezintă eșecul de a prospera și dislipidemia, dar cea mai frecventă prezentare este la adulți, de obicei între a doua și a patra decadă de viață, ca hiperamonemie recurentă cu simptome neuropsihiatrice. În acest din urmă, debutul simptomelor poate fi rapid precipitat de medicamente, intervenții chirurgicale și consumul de alcool (Kobayashi și colab. 2014). Mai multe rapoarte de caz au stabilit o legătură epidemiologică între deficitul de citrin și carcinomul hepatocelular; cu toate acestea, fiziopatologia de bază nu este bine înțeleasă (Chanprasert și Scaglia 2015).