Christian Schoergenhofer

1 Departamentul de farmacologie clinică, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

afecțiuni

Eva - Luise Hobl

1 Departamentul de farmacologie clinică, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Peter Schellongowski

2 Departamentul de Medicină I, Hematologie și Oncologie, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Gottfried Heinz

3 Departamentul de Medicină II, Cardiologie, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Walter S. Speidl

3 Departamentul de Medicină II, Cardiologie, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Jolanta M. Siller - Matula

3 Departamentul de Medicină II, Cardiologie, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Monika Schmid

4 Departamentul de Medicină III, Gastroenterologie și Hepatologie, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Raute Sunder - Plaßmann

5 Departamentul de Medicină de Laborator, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Thomas Stimpfl

5 Departamentul de Medicină de Laborator, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Matthias Hackl

6 TAmiRNA GmbH, Viena, Austria,

Bernd Jilma

1 Departamentul de farmacologie clinică, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria,

Date asociate

Abstract

Sunt disponibile doar date limitate cu privire la tratamentul pacienților cu boală critică cu clopidogrel. Acest studiu a investigat efectele și concentrațiile medicamentoase ale citrogromului P450 (CYP450) promedicament activat clopidogrel (n = 43) și timpul de înjumătățire al pantoprazolului metabolizat în mod similar (n = 16) la pacienții cu afecțiuni critice. Agregometria indusă de ADP în sângele integral a clasificat 74% (intervale de încredere de 95% 59-87%) dintre pacienții cu afecțiuni critice drept respondenți săraci (n = 43), iar 65% (49-79%) au răspuns slab în funcție de vasodilatator - stimulat testul de fosforilare a fosfoproteinelor (VASP - P). Deși nivelurile plasmatice ale metabolitului activ clopidogrel au depășit în mod normal promedicamentul inactiv de 30 de ori, nivelurile medicamentului părinte chiar le-au depășit pe cele ale metabolitului de 2 ori la pacienții cu afecțiuni critice. Timpul de înjumătățire plasmatică al pantoprazolului a fost de câteva ori mai lung la acești pacienți, comparativ cu populațiile de referință. Raportul invers între promedicament/metabolit activ indică metabolizarea insuficientă a clopidogrelului, ceea ce este confirmat independent de creșterea de 5 ori a timpului de înjumătățire al pantoprazolului. Astfel, pacienții cu risc crescut pot beneficia de tratament cu inhibitori alternativi de trombocite.

Repere ale studiului

CARE ESTE CUNOAȘTEREA ACTUALĂ PE TEMA?

☑ Sunt disponibile doar date limitate cu privire la efectele și concentrațiile medicamentoase ale clopidogrelului la pacienții cu afecțiuni critice. Reactivitatea ridicată a trombocitelor la tratament (HTPR) apare la –30–40% dintre pacienții stabili.

CE ÎNTREBARE A ADRES ACEST STUDIU?

☑ Am emis ipoteza că HTPR este frecventă la pacienții cu afecțiuni critice și am măsurat concentrațiile medicamentelor de clopidogrel, metabolitul său activ și pantoprazolul metabolizat în mod similar pentru a identifica potențialele mecanisme.

CE ADĂUGĂ ACEST STUDIU CUNOAȘTERII NOASTRE

☑ Aproximativ 70% dintre pacienții cu afecțiuni critice au fost insuficienți tratați cu clopidogrel. Activarea clopidogrelului dependent de citocrom la metabolitul său activ este substanțial redusă în timpul bolilor critice. De asemenea, timpul de înjumătățire al pantoprazolului, care este metabolizat și prin intermediul enzimelor citocromului, este crescut de aproximativ 5 ori în comparație cu voluntarii sănătoși, indicând o activitate substanțial redusă a enzimelor citocromului.

CUM S-AR POT SCHIMBA FARMACOLOGIA CLINICĂ SAU ȘTIINȚA TRADUCȚIONALĂ

☑ Rezultatele studiului nostru indică PK modificate substanțial ale medicamentelor dependente de citocrom la pacienții cu afecțiuni critice. Pentru optimizarea tratamentului, studiile la pacienții cu afecțiuni critice ar trebui incluse în procesul de aprobare a medicamentelor.

Clopidogrelul este un promedicament dependent de citocrom (CYP) 2C19, care după activare inhibă ireversibil receptorul P2Y12 ADP pe trombocite.1 Unele variante genetice ale enzimei CYP2C19 au fost asociate cu o activare redusă a promedicamentului și, în consecință, cu un răspuns diminuat trombocit - inhibitor, deși au fost raportate date contradictorii ale impactului asupra rezultatelor clinice.1, 2, 3, 4 Cu toate acestea, pe lângă variantele genetice, stările inflamatorii și alți factori, cum ar fi hipotermia terapeutică, pot modifica și activitatea metabolică a enzimelor CYP.5, 6, 7 Citokinele pro - inflamatorii reduc expresia și activitatea enzimelor CYP și provoacă o „fenoconversie” a enzimelor CYP, o discrepanță între starea determinată genetic și cea metabolizantă reală.5 Interesant este faptul că anumiți microARN (miARN; adică miARN-130b ) sunt suprareglate în timpul răspunsurilor inflamatorii și scad expresia și activitatea enzimelor CYP, 8 în timp ce nivelurile mici de miARN-223 pot fi asociate cu un grad mai mare e de agregare a trombocitelor.9

Neresponsivitatea la inhibarea farmacologică a trombocitelor este denumită „reactivitate ridicată a trombocitelor la tratament” (HTPR) 10, care este asociată cu factori genetici și comorbidități, cum ar fi diabetul sau bolile cronice de rinichi, greutatea corporală și este cauzată și de interacțiunile medicamentoase. 11, 12, 13

Liniile directoare actuale recomandă utilizarea medicamentelor supresoare de acid la pacienții ventilați pentru a preveni ulcerele de stres și sângerările gastrice. 14 Prin urmare, pantoprazolul, un inhibitor al pompei de protoni, care este metabolizat și de enzimele CYP2C19, este frecvent utilizat la pacienții cu boli critice. în mod similar cu clopidogrelul, variantele genetice ale enzimelor CYP2C19 influențează farmacocinetica (PK) a pantoprazolului16.

Într-un mic studiu efectuat la pacienții supuși unei resuscitări cardiopulmonare reușite, cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel din cauza unei intervenții coronariene percutanate, biodisponibilitatea clopidogrelului și, în consecință, inhibarea trombocitelor au fost reduse comparativ cu pacienții stabili.17 Cu toate acestea, există o lipsă de date privind efectele clopidogrelului la bolnavii critici. Obiectivul acestui studiu a fost investigarea prevalenței HTPR și determinarea concentrațiilor de medicamente la pacienții internați la o unitate de terapie intensivă (UCI). Am emis ipoteza că HTPR poate apărea frecvent din cauza activării afectate a clopidogrelului ca o consecință a scăderii metabolismului CYP prin inflamație. Pentru a estima contribuția metabolismului modificat, am folosit un bolus intravenos de pantoprazol ca medicament sondă. În cele din urmă, am analizat nivelurile plasmatice ale a două miARN, miARN-130b și miARN-223, la pacienți pentru a investiga o asociere potențială între reglarea post-transcripțională a metabolismului CYP la CYP și agregarea plachetară.

REZULTATE

Patruzeci și trei de pacienți tratați cu clopidogrel și 16 pacienți tratați cu pantoprazol admiși la trei UCI medicale au participat la acest studiu în perioada 15 noiembrie 2012 și 29 septembrie 2016 (Figura suplimentară S1). Cinci pacienți au participat la ambele grupuri. Masa 1 prezintă datele demografice și datele de bază ale tuturor pacienților. La 24 de ore, doar 37 de pacienți au rămas disponibili în grupul cu clopidogrel, deoarece 3 pacienți au fost externați din UCI și 3 pacienți au murit în cursul scurt al studiului. Pacienții din grupul cu clopidogrel au fost incluși în studiu la 6 zile (3-10, mediană și quartile) după internare la UCI. În grupul cu pantoprazol, un pacient a murit în timpul zilei de studiu, iar proba de sânge de 24 de ore nu a fost disponibilă. Mortalitatea ICU a fost de 44% pentru pacienții tratați cu clopidogrel și de 40% pentru pacienții tratați cu pantoprazol.