Michael Rosenbaum

1 Departamentul de Pediatrie, Divizia de Genetică Moleculară, Universitatea Columbia, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY 10032, SUA

consecințe

Yann Ravussin

2 National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, SUA

Rudolph L. Leibel

1 Departamentul de Pediatrie, Divizia de Genetică Moleculară, Universitatea Columbia, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY 10032, SUA

Susținerea pierderii în greutate prin restricție calorică invocă schimbări metabolice (scăderea energiei), autonomă (scăderea tonusului sistemului nervos simpatic și parasimpatic), neuroendocrină (scăderea hormonilor tiroidieni și a leptinei) și schimbări comportamentale (creșterea foametei) care conspiră pentru a favoriza recâștigarea pierderii greutate [1]. Asemănările dintre acest „fenotip cu greutate redusă” și stările de deficit congenital de leptină, și remedierea acestor stări ca răspuns la repletia leptinei, sugerează că opoziția metabolică față de pierderea în greutate susținută este integrată parțial prin căile de semnalizare a leptinei [1]. O întrebare cheie este dacă circuitele neuronale ale hipotalamusului și ale altor regiuni ale creierului care mediază aceste răspunsuri pot fi influențate de aspecte specifice dietei. În acest număr al Metabolismului Molecular, McNay și Speakman [2] sugerează că conținutul de macronutrienți al dietei afectează atât anatomia, cât și funcția acestui circuit.

Într-o lucrare anterioară [3], McNay și colab. a constatat că a existat o rotație semnificativă postnatală a celulelor nucleului arcuat (ARC) și că generarea de celule noi (denumite neuroni bazate pe imunoreactivitate) în ARC a fost inhibată de o dietă bogată în grăsimi (HFD) și de stări de deficit de leptină. Ei au raportat, de asemenea, că, ca răspuns la un HFD, a existat o scădere a apoptozei celulelor mai vechi, marcate anterior, BrdU +, o creștere a ratei de apoptoză a celulelor mai noi (BrdU +) și o scădere a proliferării „ nou-născut ”celule BrdU +. Efectul net al HFD a fost o proporție mai mare de celule ARC mai vechi și acest efect a fost cel puțin parțial inversat prin inițierea unei diete restricționate caloric (CR).

În studiul prezent [2], McNay și Speakman au examinat dacă proliferarea celulară hipotalamică (definită ca numărul de celule BrdU + după 7 zile de administrare a BrdU printr-o minipompă omostică) în ARC și eminența mediană (ARC - ME) a ​​fost semnificativă afectat de conținutul de macronutrienți și caloric al dietei și dacă compoziția macronutrienților a afectat pierderea în greutate în timpul restricției calorice (CR) și greutatea ulterioară recâștigă o dietă chow. Spre deosebire de studiul lor anterior, celulele BrdU + proliferante nu au fost identificate în mod specific ca neuroni, glie, astrocite etc., iar apoptoza nu a fost evaluată. Astfel, orice inferențe/implicații mecaniciste trebuie trasate cu prudență extremă.

Șoarecii masculi C57BL/6 de șaisprezece săptămâni au fost hrăniți cu diete diferite în compoziția macronutrienților și menținute la diferite greutăți corporale. Șoarecii DIO hrăniți cu HFD (45% calorii din grăsimi) timp de 10 săptămâni au fost repartizați fie unui regim ad libitum (AL), fie restricționat caloric (CR - 70% din valoarea inițială), constând dintr-un nivel ridicat de proteine ​​(HPD - 42,6% din calorii) din proteine), conținut ridicat de carbohidrați (HCD - 70% din caloriile din carbohidrați), dietă ketogenică (KD - 93,4% din caloriile din grăsimi) sau HFD. Șoareci hrăniți cu dietă martor AL și CR (9,1% calorii din grăsimi) au fost folosiți ca martori. Incorporarea BrdU în celulele ARC-ME a fost evaluată după 4 săptămâni de expunere la dietele respective.

Așa cum era de așteptat [3], șoarecii DIO aveau mai puține celule BrdU + ARC - ME decât toate celelalte grupuri, un fenotip care a fost în mare parte, dar nu complet, inversat prin trecerea șoarecilor DIO la oricare dintre celelalte diete. În studiile privind hrănirea în perechi a HFD vs. Șoarecii HCD, declinul celulelor BrdU + în HFD a fost similar cu cel observat la șoarecii DIO, sugerând că proliferarea scăzută (definită ca proporții scăzute de celule BrdU +) s-a datorat mai degrabă dietei HFD decât creșterii grăsimii corporale sau creșterii dinamice a greutății . Regimul de hrănire o dată pe zi aplicat la animalele hrănite cu perechi de HCD a fost asociat cu un număr scăzut de celule BrdU + comparativ cu șoarecii HCD hrăniți ad libitum, sugerând că rata de apariție a celulelor noi în ARC - ME a fost sensibilă, nu numai la aportul caloric și la conținutul de macronutrienți, dar și la momentul mesei.

Atât hrănirea HFD, cât și CR au redus numărul de celule BrdU +. CR al tuturor dietelor a dus la o pierdere în greutate similară, dar proporția celulelor BrdU + în HFD-CR a fost semnificativ mai mică decât toate celelalte grupuri CR.

Funcțional, șoarecii HFD-CR au demonstrat o greutate corporală de recuperare tranzitoriu mai mare atunci când li s-a administrat hrănire AL chow, în ciuda ingerării unei cantități similare de alimente în comparație cu animalele care au slăbit în alte diete. Șoarecii KD-CR au demonstrat o scădere semnificativă a hiperfagiei după scăderea în greutate comparativ cu alte grupuri atunci când au revenit la chow ad libitum, dar nu au câștigat mai puțină greutate. Luate împreună, aceste date sugerează că HFD-CR suprimă cheltuielile de energie în timpul recuperării greutății, în timp ce KD-CR suprimă atât consumul de energie, cât și cheltuielile. În plus, greutatea de recuperare mai mare recâștigă după RC la șoarecii HFD sugerează că HFD induce o resetare în sus a „set-point”-ului greutății corporale care persistă o perioadă de timp după ce dieta a fost oprită.

Lucrarea anterioară a lui McNay și colab. [3], a sugerat că apariția scăzută a noilor celule ARC și apoptoza crescută a celulelor ARC recent dezvoltate a fost parțial compensată de scăderea apoptozei celulelor mai vechi. Printre pașii următori vor fi stabilirea: dacă conținutul de macronutrienți din dietă afectează diferențial populațiile de neuroni, glia și astrocite funcțional distincte (pe baza efectelor asupra homeostaziei energetice); ce modificări ale sinaptogenezei însoțesc aceste alte modificări structurale; care sunt mecanismele pentru modificările induse de HFD în apariția noilor celule ARC - ME și apoptoza celor mai vechi (și lipsa acestora la șoarecii hrăniți cu KD); și care sunt consecințele acestor descoperiri pentru prevenirea și tratamentul obezității la om?

Este evidentă importanța diferențierii tipurilor de celule afectate de compoziția dietei. Animalele HFD hrănite ad lib și animalele HFD CR au prezentat în mod similar un nivel scăzut de aspect al celulelor BrdU +, în ciuda faptului că un grup era supraponderal și celălalt subponderal; și animalele hrănite în perechi cu greutate corporală similară, dar care ingerau diete diferite (HFD vs. HCD) au avut un număr foarte diferit de celule BrdU +. În studiile anterioare [3], HFD nu a afectat în mod diferențial apariția neuronilor POMC față de neuronii NPY, adică la animalele HFD numărul de celule BrdU + în ambele populații a scăzut în mod similar față de martori. Cu toate acestea, alte studii au sugerat că un HFD are ca rezultat pierderea preferențială a neuronilor POMC, ceea ce ar favoriza creșterea aportului de energie și scăderea cheltuielilor de energie [4]. O altă întrebare în acest sens este dacă numărul similar de celule BrdU + observat în timpul unei diete HFD comparativ cu o dietă CR reprezintă de fapt modificări similare în arhitectura hipotalamică, tipurile de celule afectate etc.

Modificările arhitecturii ARC-ME la șoarecii DIO și la șoarecii HFD neobezi hrăniți în perechi au fost în general în concordanță cu alte studii. S-a demonstrat anterior că, la rozătoare, obezitatea susținută impusă de o dietă bogată în grăsimi (HFD) crește nivelul grăsimii corporale „apărat” ulterior prin răspunsuri metabolice și comportamentale la pierderea în greutate [5]. La șoarecii hrăniți cu HFD (40% din calorii sub formă de grăsime) timp de 20 de săptămâni, „rezistența la leptină” - manifestă ca răspuns scăzut al nivelurilor de transcriere ale neuropeptidelor arcuate NPY, AgRP și α-MSH la i.p. leptina - a fost găsită [6]. Șoarecii au trecut la o dietă chow (12,1% din calorii sub formă de grăsime) după 20 de săptămâni de HFD au arătat un aport de energie scăzut și au avut greutăți similare animalelor de control după 7 săptămâni. La 37 de săptămâni, efectele in vitro ale leptinei asupra secreției de NPY (suprimat), AgRP (suprimat) și α-MSH (crescut) pe explanții hipotalamici au fost similare cu martorii [6].

În ciuda conținutului mai ridicat de grăsime al unui KD (93,4%) comparativ cu HFD (45%), șoarecii hrăniți cu KD au demonstrat o scădere semnificativ mai mică a proliferării celulelor ARC-ME (comparativ cu martorii hrăniți cu chow) decât șoarecii hrăniți cu HFD sub ambele Condiții AL și CR. Observația autorilor că un KD nu a fost asociat cu modificări ale arhitecturii ARC-ME care au apărut la animale pe un HFD sugerează că efectele modificărilor stocurilor de energie corporală asupra acestor structuri hipotalamice nu sunt determinate doar de conținutul de grăsimi din dietă. Prin prevenirea acestor modificări, cetonele pot ameliora disfuncția mitocondrială ARC indusă de HFD, creșterea speciilor reactive de oxigen și stresul reticulului endoplasmatic [4].

Prin ce mecanisme HFD induce modificări structurale aparente în hipotalamus? Un HFD promovează „inflamația” hipotalamusului cu o sensibilitate scăzută rezultată atât a neuronilor NPY, cât și a POMC la leptină și insulină. Indiferent dacă această inflamație este efectorul principal al obezității, este clar că inflamația precede apariția obezității la animalele HFD. Supranutriția prin HFD crește activarea hipotalamusului mediatorului proinflamator IKKβ/NF-κB la șoarecii slabi cu rezistență crescută la leptină și insulină, care sunt evidente înainte ca șoarecii să devină obezi [7]. Efectele ablației IKKβ în neuronii AgRP sunt dependente de starea nutrițională a șoarecelui. Ablația IKKB nu afectează greutatea animalelor hrănite cu chow, dar atenuează creșterea în greutate la animalele HFD [7].

Este conținutul brut de macronutrienți din dietă (grăsime: CHO: proteină) și/sau tipul de grăsime care favorizează creșterea în greutate pe un HFD? Dietele DIO includ de obicei 35% - 60% din kcal ca grăsime (predominant ca grăsimi saturate în untură). Înlocuirea acizilor grași n - 3 sau n - 6 (ω - 3 sau ω - 9) pentru 33% -100% din caloriile grăsimilor saturate din untură scade inflamația hipotalamică, rezultând creșterea expresiei/secreției POMC și scăderea expresiei NPY/AgRP/secretie; aceste schimbări sunt însoțite de o cheltuială energetică crescută și de un consum redus de alimente [8].