Constatări clinice și biochimice la 7 pacienți cu adrenoleucodistrofie legată de X tratați cu ulei de Lorenzo

Carmen R. Vargas 1, Alethéa G. Barschak 1, Daniella M. Coelho 1, Vivian Furlanetto 1, Carolina F.M. de Souza 1, Simone M. Karam 1, Laura Jardim 1, Moacir Wajner 1,2 și Roberto Giugliani 1,2
1 Serviciul de genetică medicală, Spitalul Clinic Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350, 90035-003 Porto Alegre, RS, Brazilia. Trimiteți corespondență către C.R.V.
2 Departamentul de Biochimie, UFRGS, Porto Alegre, RS, Brazilia.

Adrenoleucodistrofia (X-ALD), cea mai frecventă boală peroxizomală, este o tulburare metabolică legată de X cu o frecvență estimată de 1: 25.000 de bărbați (Wanders și colab., 1993, 1995; Ruiz și colab., 1996; Galben și colab., 1997; Moser, 1997). Peroxisomii catalizează reacțiile metabolice esențiale (Wanders și colab., 1993, 1995). Bolile peroxisomale pot fi clasificate în trei grupe în funcție de gradul de pierdere a funcției peroxizomale: generalizate, multiple sau simple (Wanders și colab., 1993, 1995; Galben și colab., 1997). X-ALD este inclus în ultimul grup, deoarece, în acest caz, peroxizomii nu sunt capabili să efectueze b-oxidare (Wanders și colab., 1995; Galben și colab., 1997), ducând la reducerea scurtării lanțurilor de acizi grași și a derivaților acestora (Wanders și colab., 1993, 1995).

X-ALD se caracterizează biochimic prin acumularea de acizi grași cu lanț foarte lung (VLCFA) în țesuturi și fluide biologice (Moser și colab., 1994; Scriver și colab., 1995; Moser, 1997; Yamada și colab., 1999). Acizii grași saturați majori acumulați sunt acidul hexacosanoic (C26: 0) și acidul tetracosanoic (C24: 0) și colab., 1991; Rădăcini și colab., 1995). Concentrațiile crescute ale acestor metaboliți determină demielinizarea progresivă a substanței albe în sistemul nervos central și insuficiența suprarenală (Wanders și colab., 1992; Ruiz, 1996; Moser, 1997).

Un defect al coenzimei lignoceroil A ligază (Moser și colab., 1994; Moser, 1995) provoacă acumularea de VLCFA care nu sunt oxidate în peroxizomi și colab., 1994; Scriver și colab., 1995; Moser, 1995, 1997). Cartarea și izolarea genei X-ALD au arătat că gena codifică o proteină membranară peroxizomală, proteina ALD (ALDP), care aparține superfamiliei proteinei purtătoare legată de ATP (Moser și colab., 1994; Moser, 1995, 1997; Yamada și colab., 1999). Aceste observații au indicat că această proteină este cumva implicată în procesul de oxidare a VLCFA (Moser și colab., 1994; Moser, 1997).

X-ALD este clinic eterogen incluzând diferite fenotipuri (de exemplu, forma cerebrală a copilăriei (ALD), forma cerebrală juvenilă, forma cerebrală pentru adulți, adrenomieloneuropatia (AMN), boala Addison izolată și pacienții asimptomatici) (Moser și colab., 1991; Scriver și colab., 1995; Moser, 1995, 1997; Galben și colab., 1997) raportate în cadrul aceleiași familii (Moser și colab., 1991, 1994; Scriver și colab., 1995; Rădăcini și colab., 1995; Galben și colab., 1997; Moser, 1997). Cele mai frecvente forme clinice sunt ALD și AMN. ALD se manifestă clinic înainte de vârsta de 10 ani și implică o progresie rapidă a simptomelor neurologice, ducând la o stare vegetativă a pacientului, adesea în decurs de 3 ani (Moser și colab., 1991, 1994; Scriver și colab., 1995; Rădăcini și colab., 1995; Moser, 1997). AMN apare între 20 și 40 de ani și se caracterizează prin parapareză progresivă care implică tulburări ale măduvei spinării (Moser și colab., 1991; Rădăcini și colab., 1995; Galben și colab., 1997; Moser, 1997). Aproximativ 50% dintre pacienții cu AMN prezintă implicare cerebrală (Moser și colab., 1991; Galben și colab., 1997; Moser, 1997).

Primul tratament al X-ALD a constat în ingestia restricționată de VLCFA. Cu toate acestea, această dietă nu a reușit, deoarece VLCFA sunt produse și endogen (Scriver și colab., 1995; Moser, 1995, 1997). A fost propusă o dietă care combină restricția VLCFA și ingestia de acid oleic monoinsaturat (gliceroltrioleat, GTO) și a constatat că reduce nivelurile plasmatice C26: 0 cu 50% în decurs de 4 luni la pacienții cu X-ALD și colab., 1995; Moser, 1995, 1997). Mai târziu s-a demonstrat că un amestec de acid erucic mononesaturat (gliceroltrierucat, GTE) cu GTO într-o proporție de 4: 1, numit Lorenzo's Oil, combinat cu o dietă săracă în VLCFA, niveluri plasmatice normalizate de C26: 0 într-o lună (Scriver și colab., 1995; Moser, 1995, 1997). După câțiva ani de studiu, cu toate acestea, eficacitatea tratamentului cu uleiul lui Lorenzo a fost pusă la îndoială, deoarece nu a împiedicat progresia simptomelor neurologice preexistente (Scriver și colab., 1995; Galben și colab., 1997; Restuccia și colab., 1999).

Eficacitatea acestei terapii pentru pacienții afectați de X-ALD este contestată. Pentru a investiga în continuare această controversă, am evaluat evoluția clinică și biochimică a 7 pacienți brazilieni tratați cu ulei de Lorenzo și o dietă restricționată VLCFA.

MATERIAL SI METODE

Pacienți și controale

Am evaluat 7 pacienți cu X-ALD sub tratament cu o dietă săracă în VLCFA și Lorenzo's Oil. Vârsta medie a pacienților cu ALD la momentul diagnosticului era de 10 ani, iar pacienții cu AMN aveau 29 de ani. Un total de 40 de recoltări de sânge au fost efectuate pentru a determina VLCFA plasmatică. Un grup de 30 de indivizi normali a fost, de asemenea, studiat pentru a determina valorile normale. Pacienții și grupurile de control au fost de vârstă comparabilă (7 până la 38 de ani). Sângele a fost colectat în prezența heparinei, iar plasma a fost separată și depozitată congelată la -20 ° C până la momentul analizei. Studiul a fost realizat în conformitate cu recomandările Comitetului de Etică al Spitalului Universitar din Porto Alegre și toți pacienții au dat consimțământul scris în scris pentru a participa.

Pacienții din studiu au fost tratați cu o dietă restricționată VLCFA și 1,2 ml kg -1 zi -1 Lorenzo's Oil (Moser și colab., 1992; Galben și colab., 1997). Dozele au fost adaptate pe baza numărului de trombocite și a nivelurilor plasmatice de VLCFA ale indivizilor. Tabelul I indică durata tratamentului și dozele de ulei Lorenzo utilizate de pacienții cu X-ALD.

adrenoleucodistrofie

A fost recomandată suplimentarea cu multivitamine, minerale și o sursă suplimentară de acizi grași esențiali (Moser, 1995), acid linoleic și acid linolenic din uleiul de șofran și uleiul de pește. În general, restricționarea ingestiei VLCFA poate fi realizată prin consumul următoarelor alimente: produse lactate negrase, carne slabă de vită și porc, pui fără piele și pește cu conținut scăzut de grăsimi, plus fructe și legume. Principalele alimente care trebuie evitate sunt grăsimile saturate, cum ar fi grăsimile industrializate (unt, smântână, lapte, înghețată), grăsimile prezente în carne și derivatele din carne și uleiul vegetal.

Figura 1 (A, B și C) ilustrează concentrația plasmatică a C26: 0 și a rapoartelor C26: 0/C22: 0 și, respectiv, C24: 0/C22: 0 în timpul diferitelor faze ale tratamentului pacientului. Figura 1A arată că nivelurile C26: 0 au scăzut semnificativ la toți pacienții după începutul tratamentului și au rămas relativ aproape de valorile normale pe toată perioada tratamentului. Figura 1B arată că raportul C26: 0/C22: 0 a fost redus la toți pacienții, cu excepția pacientului ALD 2 după începerea tratamentului, deși acest raport a fost redus la acest pacient în timpul celei de-a treia faze a tratamentului. Raportul a fost redus la niveluri mai apropiate de normal la toți pacienții.

O gamă largă de rapoarte C24: 0/C22: 0 (Figura 1C) a fost observată pe tot parcursul tratamentului la toți pacienții cu X-ALD, cu excepția pacientului ALD 3 care a prezentat un raport C24: 0/C22: 0 mai constant normal.

Tabelul II descrie istoricul clinic al pacienților cu X-ALD sub tratament dietetic. Majoritatea pacienților nu au prezentat complicații majore în timpul terapiei. Tulburările gastro-intestinale, cum ar fi vărsăturile și diareea, și numărul scăzut de trombocite au fost constatări frecvente. Doar un pacient a avut un tablou clinic care se deteriorează progresiv și un deces a avut loc în timpul terapiei. Toți pacienții cu ALD (și niciunul dintre pacienții cu AMN) au avut scanări CT anormale.

Descriem aici experiența noastră cu tratamentul a 2 pacienți cu AMN și 5 pacienți cu ALD cu ulei și dietă Lorenzo. Durata medie a tratamentului a fost de 21 de luni. Toți pacienții au fost diagnosticați târziu și au început tratamentul atunci când simptomele neurologice ireversibile erau deja prezente.

Pacienții au prezentat niveluri C26: 0 plasmatice ridicate și rapoarte C26: 0/C22: 0 la momentul diagnosticului.

Plasma C26: nivelurile 0 au fost peste 2,86 m mol/l (niveluri normale: 0,32 - 1,56 m mol/l) în 62% din determinările făcute la cei 7 pacienți tratați pentru X-ALD în perioada de tratament. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice de C26: 0 au fost reduse drastic la acești pacienți după debutul tratamentului, rămânând, în medie, cu 58% sub valorile inițiale pe tot parcursul tratamentului. În evaluarea tratamentului, este important să se ia în considerare dificultatea în respectarea unei diete sărace în VLCFA și în ingerarea corectă a uleiului, fapt care poate duce la variații ale nivelurilor plasmatice de VLCFA în timpul terapiei.

Dintre acești pacienți, 57,1% au rămas fără complicații majore (pacienții cu ALD numărul 2 și 5 și pacienții AMN numărul 1 și 2, vezi Tabelul I). În aceeași perioadă, 28,6% dintre pacienți (pacienții cu ALD numărul 3 și 4, vezi Tabelul I) au suferit o deteriorare rapidă, cu apariția unui singur deces. Aceste rezultate arată că nu există o corelație clară între parametrii biochimici și clinici măsurați la pacienții care urmează tratament dietetic suplimentat cu ulei de Lorenzo.

Într-un studiu pe 50 de pacienți fără simptome neurologice, tratați și cu GTO/GTE, Moser și colab. (1994) au observat că 56% dintre pacienți s-au descurcat bine în timpul tratamentului, 14% au prezentat modificări ale imaginii prin rezonanță magnetică nucleară cerebrală (RMN) sau a funcției cognitive, în timp ce în alte 14% imaginea RMN a fost semnificativ mai proastă. În plus, 8% dintre pacienți au prezentat deteriorarea imaginilor RMN și deteriorarea ușoară până la moderată a comportamentului și a funcției cognitive. În restul de 8% s-a înregistrat o dezvoltare rapidă a fenotipului cerebral infantil progresiv. Mai mult, 65% dintre indivizi au obținut o scădere semnificativă a concentrației plasmatice de C26: 0 care a rămas în limite normale la 40% dintre aceștia. La 17% dintre pacienți a existat o mică reducere a concentrației de acid hexacosanoic, în timp ce nu a fost observată nicio reducere în restul de 17%, probabil din cauza incapacității lor de a urma regimul dietetic.

Studii recente au demonstrat că nu numai C24: 0 și C26: 0 sunt crescute în X-ALD, ci și VLCFA mononesaturat C24: 1 (Sandhir și colab., 1998). În studiul de față, o mare variabilitate a raportului C24: 0/C22: 0 a fost observată la majoritatea pacienților, probabil din cauza lipsei de administrare a acizilor grași esențiali acid linolenic și acid linoleic. Luat împreună, se pare că tratamentul bazat pe o dietă specială combinată cu uleiul lui Lorenzo ar trebui reevaluat.

Concluzionăm că au fost necesare noi terapii pentru X-ALD pentru a obține un prognostic mai bun pentru pacienți și pentru a încetini sau inversa progresia simptomelor. Alte terapii, cum ar fi transplantul de măduvă osoasă sau imunosupresia, au fost utilizate pentru tratamentul cu X-ALD, dar în majoritatea cazurilor fără rezultate satisfăcătoare (Scriver și colab., 1995; Galben și colab., 1997; Moser, 1997). În plus, noi medicamente, cum ar fi lovastatina și fenilacetatul de sodiu, care cresc b -oxidarea peroxizomală a VLCFA, sunt testate pentru a normaliza nivelurile de VLCFA tisulare și par să ofere un răspuns clinic mai eficient (Singh și colab., 1998). Terapia genică este, de asemenea, promițătoare ca un potențial tratament viitor al X-ALD.

Geel, B.M. van, Assies, J., Wanders, R.J.A. și Barth, P.G. (1997). Adrenoleucodistrofia legată de X: clinică, de prezentare, diagnostic și terapie. J. Neurol. Neurochirurg. Psihiatrie 63: 4-14. [Link-uri]

Korenke, G.C., Hunneman, D.H., Kohler, J., Stöckler, S., Landmark, K. și Hanefeld, F. (1995). Terapia cu gliceroltrioleato/gliceroltrierucat la 16 pacienți cu adrenoleucodistrofie/adrenomieloneuropatie cromozomială X: efect asupra parametrilor clinici, biochimici și neurofiziologici. Euro. J. Pediatr. 154: 64-70. [Link-uri]

Moser, H.W. (1995). Adrenoleucodistrofia: istorie naturală, tratament și rezultat. J. Moștenit Metab. Dis. 18: 435-447. [Link-uri]

Moser, H.W. (1997). Adrenoleucodistrofia: fenotip, genetică, patogenie și terapie. Creier 120: 1485-1508. [Link-uri]

Moser, H.W. și Moser, A.B. (1991). Adrenoleucodistrofia. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 20: 297-318. [Link-uri]

Moser, H.W., Bergin, A., Naidu, S. și Ladenson, P.W. (1991). Adrenoleucodistrofia. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 20: 297-318. [Link-uri]

Moser, H.W., Moser, A.B., Smith, K.D., Bergin, A., Borel, J., Shankroff, J., Stine, O.C., Merette, C., Ott, J., Krivit, W. și Shapiro, E. (1992). Adrenoleucodistrofie: variabilitatea fenotipică și implicații pentru terapie. J. Moștenit Metab. Dis. 15: 645-664. [Link-uri]

Moser, H.W., Kok, F., Neumann, S., Borel, J., Bergin, A., Mostafa, S.D., Panoscha, R., Davoli, C.T., Shankroff, J. și Smith, K.D. (1994). Actualizare adrenoleucodistrofie: Genetica și efectul terapiei cu ulei a lui Lorenzo la pacienții asimptomatici. Int. J. Pediatr. 9: 196-204. [Link-uri]

Restuccia, D., Lazzaro, V. Di, Valeriani, M., Oliviero, A., Pera, D. Le, Barba, C., Cppa, M., Bertini, E., Capua, M. Di și Tonali, P. (1999). Urmărirea neurofiziologică a tratamentului dietetic pe termen lung în adrenoleucodistrofia cu debut la adulți. Neurologie 52: 810-815. [Link-uri]

Ruiz, M., Pampols, T. și Girós, M. (1996). Terapia cu glicerol trioleato/glicerol trierucat în adrenoleucodistrofia legată de X: acizi grași saturați și nesaturați din celulele sanguine. Implicații pentru urmărire. J. Moștenit Metab. Dis. 19: 188-192. [Link-uri]

Sandhir, R., Kahn, M., Chahal, A. și Singh, eu. (1998). Localizarea beta-oxidării acidului neuronic la peroxizomii umani și la rozătoare. Afectarea oxidării în sindromul Zellweger și adrenoleucodistrofia legată de X. J. Lipid Res. 39: 2161-2171. [Link-uri]

Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S. și Valle, D. (Ed.) (1995). Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite. Al 7-lea edn. McGraw-Hill, New York. [Link-uri]

Singh, I., Pahad, K. și Khan, M. (1998). Lovastatina și fenilacetatul de sodiu normalizează nivelurile acizilor grași cu lanț foarte lung în fibroblastele cutanate cu X-adrenoleucodistrofie. FEBS Lett. 426: 342-346. [Link-uri]

Wanders, R.J.A., Roermund, C.W.T. van, Lageweg, W., Jakobs, B.S., Schutgens, R.B.H., Nijenhuis, A.A. și Tager, J.M. (1992). Adrenoleucodistrofia legată de X: diagnostic biochimic și defect enzimatic. J. Moștenit Metab. Dis. 15: 634-644. [Link-uri]

Wanders, R.J.A., Schutgens, R.B.H., Barth, P.G., Tager, J.M. și Bosch, H. van den (1993). Diagnosticul postnatal al tulburărilor peroxizomale: o abordare biochimică. Biochimie 75: 269-279. [Link-uri]

Wanders, R.J.A., Schutgens, R.B.H. și Barth, P.G. (1995). Tulburări peroxisomale: o revizuire. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 54: 726-739. [Link-uri]

Yamada, T., Taniwaki, T., Shinnoh, N., Uchiyama, A., Shimozawa, N., Ohyagi, Y., Asahara, H. și Кира,. (1999). Proteina adrenoleucodistrofie îmbunătățește asocierea foarte lungă a acil-coenzimei A sintetaza cu peroxizomul. Neurologie 52: 614-616. [Link-uri]

(Primit pe 24 iulie 2000)

Tot conținutul acestui jurnal, cu excepția cazului în care se menționează altfel, este licențiat sub o licență de atribuire Creative Commons