Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

dehidrogenază

Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, și colab., Editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2020.

GeneReviews ® [Internet].

J Lawrence Merritt, al 2-lea, MD și Irene J Chang, MD.

Postare inițială: 20 aprilie 2000; Ultima actualizare: 27 iunie 2019 .

Timp estimat de citire: 39 de minute

rezumat

Caracteristici clinice.

Acil-coenzima A cu lanț mediu dehidrogenază (MCAD) este una dintre enzimele implicate în β-oxidarea acidului gras mitocondrial. Acidul gras β-oxidarea alimentează ketogeneza hepatică, care furnizează o sursă majoră de energie odată ce depozitele de glicogen hepatic se epuizează în timpul postului prelungit și al perioadelor cu cereri mai mari de energie. Deficitul de MCAD este cea mai frecventă tulburare a β-oxidării acizilor grași și una dintre cele mai frecvente erori înnăscute ale metabolismului. Majoritatea copiilor sunt acum diagnosticați prin screening pentru nou-născuți. Simptomele clinice la un copil anterior aparent sănătos cu deficit de MCAD includ hipoglicemie hipoketotică și vărsături care pot evolua spre letargie, convulsii și comă declanșate de o boală obișnuită. Hepatomegalia și bolile hepatice sunt adesea prezente în timpul unui episod acut. Copiii par normali la naștere și - dacă nu sunt identificați prin screening-ul nou-născuților - prezenți în mod obișnuit între vârsta de trei și 24 de luni, deși este posibilă prezentarea chiar și la sfârșitul vârstei adulte. Prognosticul este excelent după stabilirea diagnosticului și se instituie hrăniri frecvente pentru a evita orice perioade prelungite de post.

Diagnostic/testare.

Diagnosticul deficienței MCAD este stabilit într-un proband cu rezultate confirmative ale testelor biochimice și variante patogene bialelelice în ACADM identificate la testarea genetică moleculară. Testarea diagnosticului este inițiată, de obicei, fie după un rezultat pozitiv al screening-ului nou-născutului, fie prin teste biochimice sugestive la un individ anterior sănătos, care dezvoltă simptome. Metodele de diagnostic biochimice și moleculare pentru deficiența MCAD sunt suficient de sensibile pentru a identifica persoanele afectate asimptomatice fără a fi nevoie de teste provocatoare. Testele pentru determinarea activității enzimei reziduale sunt posibile, dar nu sunt necesare în mod obișnuit și nu sunt disponibile clinic în multe regiuni.

Management.

Tratamentul manifestărilor: Cea mai importantă intervenție este administrarea de carbohidrați simpli pe cale orală (de exemplu, comprimate de glucoză sau băuturi îndulcite, fără dietă) sau IV, dacă este necesar pentru a inversa catabolismul și a susține anabolismul.

Prevenirea manifestărilor primare: Pilonul principal este evitarea postului: sugarii necesită hrăniri frecvente; copiii mici ar putea fi plasate pe o dietă relativ scăzută în grăsimi (de exemplu, varianta patogenă G la indivizii de origine nord-europeană, testarea purtătorului ar trebui discutată cu partenerii de reproducere a indivizilor cu deficit de MCAD. ACADM au fost identificate variante patogene la un membru al familiei afectat, sunt posibile teste genetice prenatale și preimplantatorii pentru deficiența MCAD.

Diagnostic

Deficitul de acil-coenzimă A dehidrogenază (MCAD) cu lanț mediu este cea mai frecventă tulburare de oxidare a acidului gras. Β-oxidarea cu acizi grași alimentează ketogeneza hepatică, o sursă majoră de energie pentru țesuturile periferice după ce depozitele de glicogen sunt epuizate în timpul postului prelungit și perioadelor cu cereri mai mari de energie.

Constatări sugestive

Deficit de MCAD ar trebui suspectat în:

Rezultatul screeningului pozitiv al nou-născuților (NBS)

BNS pentru deficiența MCAD se bazează în principal pe rezultatele unui profil cantitativ de acilcarnitină pe cardurile de pete de sânge uscate (DBS).

Creșterile C8-acilcarnitinei cu creșteri mai mici ale valorilor C6- și C10-acilcarnitină peste limita raportată de laboratorul de screening sunt considerate pozitive și necesită teste biochimice de urmărire. Valorile limită pentru C8 diferă în funcție de programul NBS și pot fi combinate cu markeri secundari ridicați, inclusiv C0, C2 și C10: 1, și raporturile C8/C2 și C8/C10 în cazuri pozitive prezumtive pentru a ajuta la NBS sensibilitate. (Clinica Mayo CLIR, accesat 18-18-20).

Testele ulterioare includ: analiza acilcarnitinei în plasmă, analiza acidului organic din urină și analiza acilglicinei în urină. Dacă rezultatele testelor susțin probabilitatea de deficiență MCAD, sunt necesare teste suplimentare pentru a stabili diagnosticul (vezi Stabilirea diagnosticului).

Foaia ACT și Algoritmul de Diagnostic al Colegiului American de Genetică Medicală și Genomică (pdf) pentru urmărirea unui rezultat anormal al BNS care sugerează deficiența MCAD ar trebui revizuită.

Valoarea predictivă pozitivă pentru creșterea C8-acilcarnitinelor este considerată în prezent a fi foarte mare cu utilizarea spectrometriei de masă tandem (MS/MS). Falsele pozitive pentru creșterea C8-acilcarnitinelor nu sunt frecvente, dar pot fi observate la sugarii la termen, care sunt adecvate pentru vârsta gestațională și heterozigoți pentru varianta patogenă comună c.985A> G (vezi Tabelul 1) și la sugarii prematuri [McCandless et al 2013 ]. Au fost raportate falsuri negative la nou-născuții cu niveluri scăzute de carnitină liberă, cum ar fi sugarii născuți de o mamă cu niveluri scăzute de carnitină liberă, inclusiv mame nediagnosticate anterior cu deficit de MCAD, deficiență maternă a transportatorului de carnitină sau deficit nutritiv de carnitină [Leydiker et al 2011, Aksglaede și colab. 2015].

Notă: Un nou-născut a cărui probă de sânge a fost trimisă pentru NBS poate deveni simptomatică înainte ca rezultatele screening-ului să fie disponibile. Au fost raportate prezentări letale severe în prima săptămână de viață (adică, înainte ca rezultatele NBS să fie disponibile) [Ensenauer și colab. 2005, Wilcken și colab. 2007, Lindner și colab. 2011, Andresen și colab. 2012, Lovera și colab. 2012, Tal și colab. . 2015].

Rapoartele publicate despre rezultatele NBS documentează că persoanele identificate și tratate presimptomatic pot fi salvate de decompensări metabolice și sechele relevante [Wilcken și colab. 2007, Lindner și colab. 2011, Catarzi și colab. 2013, Tal și colab. 2015]. Cu toate acestea, aceste rapoarte arată, de asemenea, că unii indivizi cu deficiență de MCAD sunt prezenți (uneori fatal) în primele câteva zile de viață, ceea ce face imposibilă obținerea rezultatelor BNS înainte de manifestarea clinică inițială [McCandless et al 2013] Implementarea BNS a înregistrat îmbunătățiri în ratele de mortalitate de la> 20% la 3,5% -10% [Nennstiel-Ratzel și colab 2005, Grosse și colab 2006, Wilcken și colab 2007, Feuchtbaum și colab 2018].

Un individ anterior sănătos care devine simptomatic

Simptomele la un individ anterior sănătos pot include:

Din punct de vedere istoric, înainte de BNS, primul episod acut ar avea loc de obicei înainte de vârsta de doi ani; cu toate acestea, indivizii afectați pot fi prezenți la orice vârstă, inclusiv la vârsta adultă [Raymond et al 1999, Schatz & Ensenauer 2010]. Prezentările cu debut tardiv au fost descrise la adulți după post prelungit, inclusiv după post pentru intervenție chirurgicală sau cu intoxicație cu alcool [Lang 2009].

Deteriorarea clinică rapidă, care este disproporționată în cazul unei infecții frecvente și, în general, benigne, ar trebui să ridice suspiciunea de deficit de MCAD sau a altor tulburări de β-oxidare a acizilor grași și ar trebui să inițieze tratamentul simultan cu teste diagnostice suplimentare.

Moarte subită și neașteptată

Majoritatea tulburărilor FAO, inclusiv deficiența MCAD, se manifestă frecvent cu moarte subită și neașteptată [Rinaldo și colab. 2002]. Următoarele informații susțin posibilitatea deficienței MCAD:

Notă: Analiza post-mortem acilcarnitină pentru deficiența MCAD poate fi efectuată pe cardurile NBS DBS originale, care pot fi stocate la 4-8 ° C timp de cel puțin un deceniu [Kaku et al 2018].

Stabilirea diagnosticului

Diagnosticul deficitului MCAD este stabilit într-un proband cu rezultate sugestive (a se vedea mai sus) prin teste biochimice confirmative și identificarea variantelor patogene bialelelice în ACADM privind testarea genetică moleculară (vezi Tabelul 1). Metodele de diagnostic biochimice și moleculare pentru deficiența MCAD sunt suficient de sensibile pentru a identifica persoanele afectate asimptomatice fără a utiliza teste provocatoare. Testele pentru determinarea activității enzimei reziduale sunt posibile, dar nu sunt necesare în mod obișnuit și nu sunt disponibile clinic în multe regiuni.

Notă: Testarea confirmatorie postmortem este posibilă la persoana cu moarte subită și neașteptată dacă se suspectează o deficiență MCAD.

Testarea biochimică

Testarea ar trebui să includă analiza acilcarnitinei plasmatice cu interpretare adecvată. Analiza acidului organic din urină și analiza acilglicinei de urină pot furniza dovezi justificative și au fost utilizate pentru diagnostic înainte de apariția testării moleculare disponibile pe scară largă sau când testarea moleculară nu este disponibilă imediat.

Analiza acilcarnitinei plasmatice. Profilul de acilcarnitină al indivizilor cu deficit de MCAD se caracterizează prin acumularea proeminentă de C8- (octanoylcarnitină), cu creșteri mai mici de C6-, C10- și C10: 1-acilcarnitine [Millington și colab. 1990, Chace și colab 1997, Smith și colab. al. al 2010]. Nivelurile secundare scăzute de carnitină liberă (C0) și acetilcarnitină (C2) pot fi observate cu deficit de carnitină. Raporturile C8/C2 și C8/C10 au fost, de asemenea, utilizate pentru interpretarea creșterilor primare ale C8.

Singura dependență de analiza acilcarnitinei în plasmă poate să nu fie suficientă și ar trebui să fie analizate fie acizii organici din urină, fie acilglicinele (colectate în mod ideal în timpul unui episod acut de decompensare metabolică, deoarece acestea, precum și acilcarnitinele, atunci când individul nu se află sub stres metabolic). pentru a ajunge la un diagnostic biochimic corect.

Notă: Când suspiciunea clinică a deficitului de MCAD rămâne ridicată și testarea plasmatică a acilcarnitinei nu este diagnostic, trebuie luate în considerare niveluri scăzute de carnitină liberă în timpul evaluării. Deficitul secundar de carnitină poate determina creșteri mai mici ale C8-, C6- și C10-acilcarnitine sau chiar profiluri normale de acilcarnitină [Clayton et al 1998; Leydiker și colab. 2011]. Unele laboratoare raportează profiluri de acilcarnitină cu C0 și C2-acilcarnitine scăzute și, deși nespecifice, aceste constatări pot indica o tulburare metabolică subiacentă, cum ar fi deficiența maternă a MCAD, deficiența transportorului de carnitină maternă sau deficitul nutrițional de carnitină [Aksglaede et al 2015; Leydiker și colab. 2011].

Analiza acidului organic din urină. La persoanele simptomatice, acizii dicarboxilici cu lanț mediu sunt crescuți cu un model caracteristic - hexanoilglicină (C6)> octanoylglicină (C8)> decanoilglicină (C10) - în timp ce cetonele sunt inadecvat scăzute. În timpul episoadelor acute, suberilglicina și acizii dicarboxilici (adipic, suberic, sebacic, dodecanedioic și tetradecanedioic) pot fi crescute și reprezintă markeri biochimici suplimentari ai deficitului de MCAD [Niwa 1995, Rinaldo și colab. 1998].

Un panou multigen care include ACADM și alte gene de interes (a se vedea Diagnosticul diferențial) este cel mai probabil să identifice cauza genetică a afecțiunii la cel mai rezonabil cost, limitând în același timp identificarea variantelor de semnificație incertă și a variantelor patogene la gene care nu explică fenotipul de bază. Notă: (1) Genele incluse în panou și sensibilitatea diagnosticului testării utilizate pentru fiecare genă variază în funcție de laborator și este posibil să se schimbe în timp. (2) Unele panouri multigene pot include gene care nu sunt asociate cu afecțiunea discutată în acest document GeneReview. (3) În unele laboratoare, opțiunile panoului pot include un panou personalizat proiectat de laborator și/sau o analiză exomică personalizată axată pe fenotip, care include gene specificate de clinician. (4) Metodele utilizate într-un panou pot include analiza secvenței, analiza ștergerii/duplicării și/sau alte teste care nu sunt bazate pe secvențe.

Pentru această tulburare este recomandat un panou multigen care include și analiza ștergerii/duplicării (vezi Tabelul 1).

Pentru o introducere în testarea genomică cuprinzătoare, faceți clic aici. Informații mai detaliate pentru clinicienii care solicită testarea genomică pot fi găsite aici.

Opțiunea 2

Atunci când diagnosticul de deficit de MCAD nu a fost luat în considerare, cuprinzător testarea genomică (ceea ce nu necesită ca medicul să determine ce genă este probabil implicată) este cea mai bună opțiune. Secvențierea Exome este cel mai frecvent utilizat; secvențierea genomului este, de asemenea, posibil.

Dacă secvențierea exomei nu este diagnosticată, exome array (atunci când este disponibil din punct de vedere clinic) poate fi considerat a detecta ștergerile sau duplicările exonului (multi) care nu pot fi detectate prin analiza secvenței.

Pentru o introducere în testarea genomică cuprinzătoare, faceți clic aici. Informații mai detaliate pentru clinicienii care solicită testarea genomică pot fi găsite aici.

tabelul 1.

Testarea genetică moleculară utilizată în deficitul de acil-coenzimă A cu lanț mediu de dehidrogenază