Istoria publicațiilor

Vizualizări articol
Altmetric
Citații

Vizualizările articolelor sunt suma de descărcări a articolelor cu text integral din luna noiembrie 2008 (atât PDF, cât și HTML) în conformitate cu COUNTER, în toate instituțiile și persoanele. Aceste valori sunt actualizate în mod regulat pentru a reflecta utilizarea din ultimele zile.

Citațiile reprezintă numărul de alte articole care citează acest articol, calculat de Crossref și actualizat zilnic. Găsiți mai multe informații despre numărul de citări Crossref.

Scorul de atenție altmetric este o măsură cantitativă a atenției pe care un articol de cercetare a primit-o online. Dacă faceți clic pe pictograma gogoașă, veți încărca o pagină la altmetric.com cu detalii suplimentare despre scor și prezența pe rețelele sociale pentru articolul dat. Găsiți mai multe informații despre Scorul de atenție altmetric și despre cum este calculat scorul.

designul

Abstract

Principiile optimizării proprietății moleculare în proiectarea medicamentelor au fost înțelese de zeci de ani, dar multe activități de descoperire a medicamentelor se desfășoară astăzi la periferia spațiului istoric al proprietății druglike. Traiectorii de optimizare a plumbului care vizează reducerea riscului fizico-chimic, asistat de indicatori de eficiență a ligandului, ar putea ajuta la reducerea ratelor de uzură clinică.

Efectele biologice, metabolice și toxicologice ale unui compus de testare sau ale unui medicament comercializat sunt consecințe directe ale profilului său fizico-chimic, care determină frecvența și puterea interacțiunilor moleculare cu un vast grup de macromolecule și in vivo accesul la celule și țesuturi. Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor orale aprobate rezultă din principiile sintetice, de proiectare și de testare care au condus la invenția lor și la presiunile de uzură ulterioare aplicate prin dezvoltarea cu succes a medicamentelor. În timp ce știința și procesele utilizate au evoluat radical în ultimii 60 de ani, corpul uman nu a evoluat.

Proprietățile moleculare, inclusiv dimensiunea, forma, lipofilicitatea, capacitatea de legare a hidrogenului și polaritatea sunt surogate pentru calitatea compusului. Principiul hidrofobiei minime, propus de Hansch și colegii săi în 1987, (1) afirmă că „fără dovezi convingătoare contrare, medicamentele ar trebui să fie făcute cât mai hidrofile posibil fără pierderea eficacității”. Această ipoteză supraviețuiește testului timpului și a fost cuantificată ca eficiență a ligandului lipofil (LLE sau LipE). (2, 3) Având în vedere relevanța stabilită de mult timp a lipofilicității și dezvoltarea conceptelor druglike și plumb, poate fi surprinzător faptul că moleculele brevetate de către companiile farmaceutice în perioada 2000–10 (3, 4) au lipofilități și dimensiuni medii mai mari decât medicamentele orale comercializate (Figura 1). Unele proprietăți orale ale medicamentelor cresc în timp, greutatea moleculară crescând mai rapid decât lipofilicitatea din anii 1950. (3) Greutatea moleculară orală medie și lipofilicitatea medicamentelor inventate după 1990 sunt similare cu optimizat compuși din brevete (4) (Figura 1). Dintre toate medicamentele orale inventate după 1950, 44% au greutate moleculară

figura 1

Figura 1. Greutatea moleculară medie și valorile cLogP ale medicamentelor orale în funcție de momentul publicării (din ref. 5, actualizate cu medicamente lansate până în 2014) și ținte brevetate și compuși optimizați de la 18 companii în perioada 2000–10 (din ref. 4 ). Medicamentele orale de după 1990 prezintă proprietăți fizice crescute față de medicamentele anterioare și sunt examinate în continuare în tabelul 2. cLogP este calculat 1-octanol - coeficientul de partiție a apei (de la Biobyte (http://www.biobyte.com/bb/prod/clogp40 .html).

Relațiile dintre proprietățile moleculare ale diferitelor seturi de compuși și datele farmacocinetice, metabolice și toxicologice afișează în mod constant beneficiile lipofilicității optime și pot fi utilizate pentru a evalua probabilitate a riscului de dezvoltare. De exemplu, mai multe măsuri de dezvoltare a compușilor GlaxoSmithKline au fost analizate folosind indicele de prognoză a proprietății, o măsură de hidrofobicitate care combină lipofilicitatea determinată cromatografic și numărul de inele aromatice (Figura 2a). Efectul PFI este dependent de test, dar în scăderea PFI, fracția de compuși care îndeplinește criteriile de testare definite tinde să crească, la fel ca și populația de medicamente comercializate (Figura 2b). Probabilitatea întâlnirii multiplu criteriile, o cerință tipică pentru un medicament candidat, cresc substanțial cu moleculele „cu conținut scăzut de grăsimi, cu nivel scăzut plat”, unde PFI este 7. În considerarea unui portofoliu de candidați la medicamente, argumentul probabilistic presupune că rezultatele de succes vor crește pe măsură ce echilibrul portofoliului dintre proprietățile fizico-chimice devin mai asemănătoare cu cele ale medicamentelor comercializate.

Figura 2

Figura 2. Impactul hidrofobicității asupra testelor de dezvoltare și a profilului medicamentelor orale comercializate. (a) Procentele de compuși GlaxoSmithKline care îndeplinesc criteriile de dezvoltare în funcție de indicii de prognoză a proprietății (PFI și iPFI (PFI intrinsec bazat pe LogP)), măsuri compozite ale hidrofobicității utilizând combinația de lipofilicități determinate cromatografic și numărul de inele aromatice. Unele date, de exemplu, inhibarea Cyp și permeabilitatea pasivă (Papp), afișează un comportament neliniar. Verde, ≥67%; Galben, 34-66%; roșu,

Designul proprietății este folosit în mod regulat astăzi? Dintre 261 de publicații din ianuarie până în iulie 2014 care dezvăluie optimizarea hit-ului sau a plumbului, 33% au abordat în mod special optimizarea lipofilă: 40% în industrie și 15% în mediul academic (grupul „Da” din tabelul 1). În ambele grupuri „Da” și „Nu”, eficiența ligandului (LE) nu s-a modificat și LLE a crescut, reflectând modificările observate în conducerea la optimizarea medicamentelor. (7) Cu toate acestea, gândirea bazată pe proprietate a dat roade, deoarece media cLogP și LLE a valorile compușilor optimizați din grupul „Da” sunt semnificativ îmbunătățite față de grupul „Nu” (Tabelul 1). „Da” de 33% este probabil o cifră minimă, deoarece proiectarea proprietății din grupul „Nu” ar fi putut fi folosită în mod specific sau intuitiv sau nu a fost dezvăluită deoarece nu a reușit.

Influența lipofilă în proiectare a fost evaluată ca Da sau Nu pe baza tacticii angajate, tabelarea datelor și discuții. Optimizări (n = 261) optimizarea cablului de acoperiren = 169), optimizarea succesului screeningului cu randament ridicatn = 75) și alte generații de plumbn = 17). Publicații industriale Da/Nu = 73: 108 (40% Da); publicații academice Da/Nu = 12:68 (15% Da).

cLogP este 1-octanol - coeficientul de partiție calculat (de la Biobyte (http://www.biobyte.com/bb/prod/clogp40.html).

LE = pX50 × 1,37/# atomi grei (kcal/mol/atom).

LLE (sau LipE) = pX50 - cLogP (fără unitate). p valorile sunt de la t teste presupunând varianțe egale; intrările umbrite prezintă modificări semnificative statistic. NS = nu semnificativ (p > 0,05).

Unele companii au redus lipofilicitatea medie a compușilor brevetați în perioada 2000-2010, dar majoritatea nu au făcut-o. (4) Opiniile obținute de la liderii în domeniul chimiei medicinale din trei mari companii farmaceutice recunosc problemele și indică faptul că se fac progrese, dar rămân provocări diferite: calitatea moleculelor este din ce în ce mai bună și devenim mai inteligenți la proiectare, dar ne străduim să ne îmbunătățim în continuare ”și„ în ciuda faptului că susținem monitorizarea și controlul proprietăților compușilor, unii chimiști din grupul meu nu au adoptat în mod obișnuit abordarea ”și„ încă văd chimiștii care produc compuși pe care poate nu ar trebui să-i arate, uitându-se doar la structură ”. Un fost șef al descoperirii medicamentelor la o organizație majoră de cercetare contractuală a remarcat: „Este șocant cât de multe companii apreciază numărul compușilor decât calitatea”.

Miza este mare. Doar ∼4% dintre medicamentele candidate ajung pe piață, rata de succes în faza II fiind cea mai mică, la 23%. Dezvăluirile recente recunosc că compușii suboptimali au fost avansați către studii clinice costisitoare în perioada 2005-10. În Pfizer, încrederea scăzută în expunerea la medicamentele candidate a însemnat că mecanismul biologic nu a putut fi testat în mod adecvat în 43% din eșecurile fazei II. (8) În AstraZeneca, 38% din proiectele care au avansat la clinică au avut încredere scăzută în siguranță și 78 % dintre aceștia în cele din urmă au eșuat din cauza toxicității. (9) Responsabilitatea medicilor chimici este evidentă: pentru a se asigura că compușii care ajung la clinică vor putea testa fără echivoc ipotezele bolii, reducând în același timp posibilitatea de eșec din cauza expunerii inadecvate, în afara obiectivelor toxicitate sau solubilitate redusă. Calitatea compusului este fixată la punctul de proiectare și este controlabilă în timpul optimizării cablului.

Interpretarea greșită a regulii-5? O moleculă care posedă cLogP 4.5–5 și greutate moleculară 450–500 este „conformă regulii-5” pentru aceste proprietăți (fracțiunea de carbon cLogP 3 (de exemplu, agenți antivirali, tabelul 2), număr redus de inele aromatice, structuri macrociclice, hidrogen intramolecular legătura și permeația mediată de transport Urmărirea „spațiului de excepție” devine mai justificabilă dacă ținta are o valoare terapeutică ridicată, nu există oportunități alternative, iar portofoliul nu este puternic ponderat de astfel de proiecte. Cu toate acestea, chiar și țintele „lipofile” extrem de provocatoare, de exemplu, proteina de transfer a esterilor colesterilici, poate ceda la optimizarea inhibitorilor pe bază de proprietate. (2, 10)

Creșterea țintelor mai puțin „drogabile”. Unii spun că „fructele cu agățare redusă” au fost culese, deși cineva se întreabă ce s-ar putea gândi la asta inovatorii inovatori din trecut. Medicamentele antivirale, care acționează asupra țintelor care necesită liganzi cu greutate moleculară mare (Tabelul 2), încalcă în principal regula celor cinci și au abordat în mod impresionant nevoia medicală severă. Interacțiunile proteină - proteină prezintă, de asemenea, o provocare dură, dar nu întotdeauna insurmontabilă, de drogare.

Raportul risc/beneficiu de boală. În 2012–14, 36% din aprobările FDA au fost medicamente orfane, multe pentru tratamentul cancerului și a bolilor severe cu incidență scăzută, unde pot fi tolerate un risc mai mare de siguranță și neplăcerile de dozare decât alte boli. Inhibitorii kinazei pentru cancer, împreună cu antivirale, sunt în parte responsabili pentru creșterea greutății moleculare și a lipofilicității medicamentelor recent comercializate (Tabelul 2). Măsurile de eficiență a ligandilor inhibitori ai kinazei aprobate sunt mai puțin optimizate față de alte medicamente orale. (2)

Selectarea hiturilor și „vânătoarea potenței”. Selecția hit-ului este o decizie cheie, care dă startul investițiilor în cicluri de optimizare design-make-test. Greutatea moleculară crește adesea în optimizare (vezi Tabelul 1 și referința 7), iar punctele de plecare „asemănătoare plumbului” cu greutate moleculară mică sunt ideale, permițând creșterea moleculară în spațiul druglike. Cu toate acestea, se pare că o afinitate ridicată depășește adesea considerațiile de plumb în selectarea loviturilor. Influențarea deciziilor de proiectare ale chimiștilor medicinali utilizând evaluarea inter pares și contribuția oamenilor de știință din domeniul calculului și al metabolismului medicamentelor poate ajuta la reducerea accentuării excesive a creșterii potenței. Optimizarea multiparametrică a dozei umane prezise este mai importantă decât optimizarea activității singure, nu în ultimul rând, deoarece dozele mici și expunerile reduc in vivo riscuri de toxicitate.

Fezabilitatea sintetică versus deziderabilitatea proiectării. Dacă se caută o productivitate sintetică ridicată, există riscul ca moleculele care au proprietăți bune să nu fie prioritare dacă sinteza bibliotecii nu este ușor disponibilă. Profilarea bibliotecii în avans este importantă, deoarece sinteza paralelă crește adesea proprietățile masive. Timpul petrecut pentru optimizarea și extinderea sintezei merită, deoarece poate crea oportunități și permite realizarea unor molecule proiectate cu atenție.

Practici de proiectare divergente. Proprietățile fizice ale moleculelor brevetate variază semnificativ între companiile originare (Figura 1), iar diferențele nu depind de țintele urmărite. (4) Un exemplu este varianța 2 log logistică a lipofilicității medii în patru companii care urmăresc un farmacofor antagonist al receptorului CCR5 identic. (3) Deși impactul asupra proiectării culturii, istoriei, experienței, expertizei locale și strategiei este în mod clar foarte puternic, proprietățile fizice îmbunătățite pot fi găsite dacă sunt vizate în mod deliberat. De exemplu, AstraZeneca a îmbunătățit solubilitatea stabilind obiective specifice și folosind metode predictive înainte de sinteză. (11)

De la ref 7, actualizat cu medicamente lansate până în 2014. Antivirale și inhibitori ai kinazei anticancer contribuie la creșterea cLogP și a greutății moleculare față de medicamentele anterioare (vezi Figura 1).

cLogP este 1-octanol - coeficientul de partiție calculat de la Biobyte (http://www.biobyte.com/bb/prod/clogp40.html).

Indicele de prognoză a proprietății calculat (din ref. 8) = Chrom LogDpH7.4 + inele #Ar.

Fracțiunea atomilor de carbon sp3/atomii C total.

Eșecurile regulii de 5 (din ref. 15) în medicamentele publicate înainte de 1950, 1950−69 și 1970−89 (Figura 1) sunt de 5,2%, 6,0% și respectiv 8,1%.

Ce altceva se poate face? Multe medicamente orale ocupă un spațiu optim de eficiență a ligandului combinat (LE și LLE, Tabelul 1) pentru țintele lor specifice, (2), arătând importanța echilibrării activității biologice, a dimensiunii și a lipofilicității în optimizarea plumbului. Creșterea LLE este probabil asociată cu o selectivitate mai bună, (3) contacte eficiente ale ligandului atom - proteină, (13) și legare hidrofobă specifică. Un exemplu este antagonistul CCR5 maraviroc, un medicament cu LE și LLE optime, (2) în care șapte atomi polari disponibili realizează șase interacțiuni polare și patru grupuri lipofile umple buzunare nepolare pe receptorul CCR5. (14) Aplicarea LE este utilă în caz de lovire triaj pentru a identifica punctele de plecare asemănătoare cu plumbul și în optimizarea fragmentelor în care controlul acestuia poate oferi rezultate îmbunătățite ale druglike-ului. sau foarte mici. Cu toate acestea, valorile nu trebuie să fie perfecte pentru a fi utile. Este necesară aplicarea LE, LLE, a variantelor acestora și a analizei potenței versus proprietăți, deoarece promovează conștientizarea impactului asupra proprietății fizice.

Fiecare compus sau bibliotecă sintetizată costă efort, timp și bani și trebuie să fie concepută pentru a oferi informații benefice. Inovația este vitală, dar și deciziile eficiente pentru evitarea compușilor previzibili săraci (11) și pentru realizarea prea multor compuși. (15) Optimizarea eficientă nu înseamnă a îndeplini principiile sau regulile idealizate pentru droguri, deoarece țintele, cerințele bolii și căile de administrare. va diferi. În schimb, accentul ar trebui să se concentreze asupra proiectării bazate pe ipoteze, ghidând traiectorii de optimizare continuu către un spațiu de proprietate mai puțin riscant. Descoperirea drogurilor este extrem de provocatoare, dar tu poate sa îmbunătățiți calitatea compusului dacă îl vizați. Aceasta nu este cu adevărat o opțiune, ci o obligație care se află în centrul chimiei medicinale. Există vreo altă strategie viabilă pentru chimiștii medicinali pentru a îmbunătăți producția de medicamente comercializate?

Opiniile exprimate în acest editorial sunt cele ale autorilor și nu neapărat punctele de vedere ale ACS.

Autorii nu declară niciun interes financiar concurent.

Informatia autorului

Autorii nu declară niciun interes financiar concurent.

Referințe

Acest articol face referire la alte 15 publicații.