• Găsiți acest autor pe Google Scholar
  • Găsiți acest autor pe PubMed
  • Căutați acest autor pe acest site
  • Pentru corespondență: [email protected]

Abstract

Am examinat asocierea dintre: 1) nivelurile de cortizol și astm sau dezvoltarea astmului; 2) nivelurile de cortizol la stres și astm. În plus, am realizat o meta-analiză post hoc asupra rezultatelor din literatura de specialitate.

dezvoltarea

Cortizolul, cortizolul la stres, astmul bronșic (diagnosticul medicului de astm și/sau simptome și/sau tratament în ultimele 12 luni) și dezvoltarea astmului (astm la un sondaj specific, în timp ce nu au avut astm la sondajul anterior) au fost evaluate în studiul TRAILS (n = 2230, vârsta medie la sondajul 1 11 ani, sondajul 2 14 ani și sondajul 3 16 ani). Modele de regresie logistică au fost folosite pentru a studia asocierile dintre: 1) cortizol (răspuns la trezirea cortizolului, zona sub curbă (ASC) în raport cu solul (ASCg) sau în ceea ce privește creșterea (ASCi) și cortizolul de seară) și astmul sau dezvoltarea astmului; 2) cortizol la stres (AUCg sau AUCi) și astm. Metaanalizele au inclus nouă articole de caz-control asupra cortizolului bazal în astm.

Nu s-a găsit nicio asociere semnificativă între: 1) cortizol și astm (vârsta de 11 ani) sau dezvoltarea astmului (vârsta de 14 sau 16 ani); 2) cortizol la stres și astm (vârsta de 16 ani). Metaanaliza a constatat niveluri mai scăzute de cortizol dimineața și seara la astmatici comparativ cu non-astmatici; cu toate acestea, estimările sumare nu au fost semnificative.

Nu am găsit dovezi care să susțină un rol al cortizolului în astm și în dezvoltarea astmului.

Astmul este o tulburare cronică inflamatorie a căilor respiratorii, cu multe căi implicate în etiologia sa. Stresul psihosocial poate declanșa exacerbări ale astmului [1] și se sugerează că stresul psihosocial este implicat și în dezvoltarea astmului [2-6]. Stresul psihosocial activează axa hipotalamică - hipofizară - suprarenală (HPA) ducând la o creștere a secreției de cortizol pe deasupra ritmului circadian al secreției de cortizol [7]. Cortizolul influențează activitatea multor sisteme din corpul uman, inclusiv sistemul imunitar [8]. Deoarece cortizolul induce o schimbare a echilibrului celulei T-helper 1 (Th1)/Th2 a celulelor mononucleare din sângele periferic către un răspuns predominant Th2 [7], se sugerează că o modificare a funcției axei HPA este unul dintre mecanismele potențiale prin care psihosocial stresul duce la dezvoltarea astmului.

Mai multe studii transversale au investigat nivelurile de cortizol la astmatici și non-astmatici, cu rezultate diverse. Nu numai că au fost raportate niveluri mai mici de [9-11] sau normale de cortizol [12-16] la astmatici comparativ cu non-astmatici, dar au fost raportate și niveluri mai ridicate [17, 18] de cortizol. Deoarece toate aceste studii au investigat diferite aspecte ale modelului circadian al secreției de cortizol în raport cu astmul, rezultatele lor sunt incomparabile.

Deoarece stresul psihosocial declanșează exacerbări ale astmului [1], s-ar putea argumenta că disfuncționalitățile axei HPA devin mai evidente în condiții de stres. Un studiu anterior a investigat atât nivelurile bazale de cortizol, cât și răspunsurile cortizolului la o sarcină de stres de laborator (Trier Social Stress Test) la astmatici și non-astmatici [12]. Deși acest studiu nu a constatat diferențe în nivelurile de cortizol bazal între astmatici și non-astmatici, nivelurile de cortizol ca răspuns la o sarcină de stres de laborator au fost mai mici la astmatici comparativ cu non-astmatici, indicând hiporespondența axei HPA, care a devenit evidentă doar sub expunerea la stres. . Datorită dimensiunii reduse a eșantionului din acest studiu (astmatici n = 17, non-astmatici n = 18), aceste constatări trebuie reproduse într-o dimensiune mai mare a eșantionului.

În concluzie, rezultatele studiilor transversale anterioare au sugerat că astmaticii au o funcție modificată a axei HPA. Cu toate acestea, nu este clar dacă această modificare a funcției axei HPA precede dezvoltarea astmului sau este rezultatul astmului. Din câte știm, nu a fost efectuat niciun studiu longitudinal anterior pentru a investiga modificările funcției axei HPA ca mecanism etiologic care contribuie la dezvoltarea astmului. Am emis ipoteza că: 1) există o asociere transversală între cortizol scăzut și astm; 2) nivelurile scăzute de cortizol preced dezvoltarea de astm; și 3) adolescenții cu astm au un răspuns cortizol tocit la expunerea la stres.

MATERIALE ȘI METODE

Participanții la studiu

Colecție de cortizol la vârsta de 11 ani

Cortizolul a fost evaluat din saliva luată de trei ori pe parcursul unei zile: la scurt timp după trezire (Cort07.00); 30 de minute după trezire (Cort07.30); iar la 20.00 h (Cort20.00) la vârsta de 11 ani. S-au primit probe de salivă de la 1768 de adolescenți (detalii despre colectare și teste au fost publicate anterior [20]). Non-respondenții nu au diferit de respondenți în ceea ce privește sexul; persoanele care nu au răspuns au fost puțin mai în vârstă (vârsta medie 11,2 față de 11,1 ani) [20].

Test de stres și colectarea cortizolului la vârsta de 16 ani

La vârsta de 16 ani, 715 adolescenți au efectuat un test de stres, bazat pe (dar nu identic cu) sarcina de stres social Trier [21]. Testul de stres a constat din două părți. În prima parte, adolescenții au fost instruiți să pregătească un discurs de 6 minute despre ei înșiși și viețile lor și să țină acest discurs în fața unei camere video. Discursul a fost urmat de un interludiu de 3 minute în care adolescenților nu li s-a permis să vorbească. În a doua parte, adolescenților li sa cerut să efectueze o sarcină de aritmetică mentală de 6 minute. Adolescenții au fost instruiți să scadă în mod repetat numărul 17 dintr-o sumă mai mare, începând cu 13 287. Sarcina de aritmetică mentală a fost urmată de o perioadă de 3 minute de tăcere, după care adolescenții au fost informați despre experiment. Adolescenții cu un risc ridicat de probleme de sănătate mintală au fost supra-reprezentați în această populație (detalii în materialul suplimentar online).

Cortizolul a fost evaluat din saliva colectată înainte de testul de stres (Cort1), imediat după (Cort2) și 20 de minute (Cort3) și 40 de minute (Cort4) după testul de stres (detaliile despre colectare și teste au fost publicate anterior] [22 ]). Non-respondenții nu au diferit de respondenți în ceea ce privește sexul; persoanele care nu au răspuns au fost puțin mai în vârstă (vârsta medie 16,4 față de 16,1 ani) [23].

Astm

Datele despre astm au fost colectate prin chestionare la vârsta de 11, 14 și 16 ani [24]. Astmul a fost definit ca având un diagnostic de medic (Un medic i-a dat copilului dumneavoastră un diagnostic de astm?) (Evaluat la vârsta de 11 ani) și/sau simptome și/sau tratament pentru astm în ultimele 12 luni (evaluat la toate sondajele). Dezvoltarea astmului a fost definită ca având astm la un studiu specific, în timp ce nu a avut astm la toate anchetele anterioare.

analize statistice

Au fost formule calculate aria de sub curbă față de sol (AUCg) (11 ani), AUCg (indusă de stres), aria de sub curbă față de creștere (AUCi) (11 ani) și AUCi (indusă de stres) sunt în materialul suplimentar online) [20, 25, 26]. Pentru a corecta distribuțiile înclinate, valorile cortizolului peste sau sub 3 × sd din medie au fost considerate ca atare și excluse, după care toate valorile cortizolului au fost transformate în scoruri z pentru a normaliza datele pentru a putea compara rezultate pe diferite măsuri de cortizol. Includerea adolescenților cu valori ale cortizolului sub sau peste 3 × sd din medie în analiză nu a modificat rezultatele.

Analizele de regresie logistică au fost folosite pentru a studia asocierile dintre cortizolul bazal și astm la vârsta de 11 ani și între cortizolul bazal și dezvoltarea astmului la vârsta de 14 și 16 ani. Toate analizele au fost ajustate în funcție de sex și efectul pătratic al lunii de eșantionare, deoarece se știe că acestea sunt asociate cu valorile cortizolului [20] și/sau astmului [24] în această cohortă.

În plus, analizele de regresie logistică au fost folosite pentru a studia asocierile dintre răspunsul cortizolului la testul de stres și astmul bronșic la vârsta de 16 ani, ajustate pentru sex și greutăți de eșantionare pentru a corecta supra-eșantionarea adolescenților cu risc ridicat de probleme de sănătate mintală și în cazul AUCi (indus de stres), de asemenea, pentru nivelul de bază al cortizolului (Cort1) (material suplimentar online).

Toate analizele au fost ajustate în mod repetat pentru depresie (scara problemelor afective din raportul de auto-raport al tinerilor [27]), activitatea fizică și fumatul în cazul cortizolului bazal și, în plus, ajustarea pentru vârstă, indicele de masă corporală (IMC) și utilizarea contraceptivelor orale în cazul a cortizolului indus de stres. Un studiu anterior realizat în această cohortă a arătat că vârsta și IMC nu erau legate de cortizolul bazal [20].

Pentru a examina impactul tratamentului cu steroizi (inhalat și oral) asupra asociațiilor studiate mai sus, s-au efectuat analize de sensibilitate prin excluderea adolescenților care au utilizat medicamente cu corticosteroizi la vârsta de 11 ani, în caz de cortizol bazal sau la vârsta de 16 ani, în caz de stres. -cortizol indus.

Analizele statistice au fost efectuate folosind SPSS Versiunea 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). valori p Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

La 489 (30%) adolescenți, ASCi (11 ani) a fost negativă (nivelurile de cortizol măsurate la 07.00 h au fost mai mari comparativ cu nivelurile de cortizol măsurate la 07.30 h). La vârsta de 11 ani, nu s-au găsit diferențe semnificative între adolescenții cu ASC pozitivă sau negativă în raport cu proporția adolescenților cu astm bronșic: 34 din 474 (7%) adolescenți cu ASC negativă au avut astm față de 73 din 1122 7 %) adolescenții cu ASCi pozitive au avut astm (Chi-pătrat = 0,24, p = 0,63).

Asocieri transversale între nivelurile de cortizol la vârsta de 11 ani și astm

Analizele de regresie logistică, ajustate în funcție de sex și efectul pătratic al lunii de eșantionare, nu au arătat asocieri transversale semnificative între astm la vârsta de 11 ani și AUCg (11 ani), AUCi (11 ani) sau Cort20,00 h (tabelul 2). Ajustarea pentru depresie, exercițiu fizic și fumat nu a afectat semnificativ rezultatele. În plus, excluderea adolescenților care utilizează medicamente care conțin corticosteroizi nu a afectat semnificativ rezultatele.

Asocierea longitudinală între nivelurile de cortizol la vârsta de 11 ani și dezvoltarea astmului la vârsta de 14 sau 16 ani

Analizele de regresie logistică, ajustate în funcție de sex și efectul pătratic al lunii de eșantionare, nu au arătat nicio asociere semnificativă între ASCg (11 ani), ASCi (11 ani) sau Cort20,00 și dezvoltarea astmului la vârsta de 14 ani sau vârsta de 16 ani (tabelul 2 ). Ajustarea pentru depresie, exercițiu fizic și fumat nu a afectat semnificativ rezultatele. În plus, excluderea adolescenților care utilizează medicamente care conțin corticosteroizi nu a afectat semnificativ rezultatele.

Studiați cortizolul indus de stres al populației

tabelul 3 prezintă caracteristicile populației studiate care participă la experimentele de stres, stratificate în funcție de astm la vârsta de 16 ani. 34 (5%) adolescenți au utilizat medicamente care conțin corticosteroizi. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul și nivelurile de cortizol între adolescenții cu și fără astm la vârsta de 16 ani. Adolescenții cu astm au utilizat semnificativ mai multe medicamente care conțin corticosteroizi în comparație cu adolescenții fără astm.

Asociere transversală între nivelurile de cortizol în timpul testului de stres și astm la vârsta de 16 ani

Analiza de regresie logistică, ajustată pentru sex și greutăți de eșantionare pentru a corecta supra-eșantionarea adolescenților cu risc ridicat de probleme de sănătate mintală, nu a arătat nicio asociere semnificativă între AUCg (indusă de stres) și astm la vârsta de 16 ani (SAU 0,94, 95% CI 0,67–1,31). Au fost găsite rezultate comparabile pentru asocierea dintre AUCi (indusă de stres) și astm la vârsta de 16 ani (OR 1,04, 95% CI 0,74-1,47). Ajustarea în funcție de vârstă, depresie, exerciții fizice, fumat, utilizarea IMC și OC nu a afectat semnificativ rezultatele. În plus, excluderea adolescenților care utilizează medicamente care conțin corticosteroizi nu a afectat semnificativ rezultatele.

DISCUŢIE

Prezentul studiu nu a arătat o asociere între nivelurile de cortizol bazale sau induse de stres și astmul bronșic atunci când se analizează datele transversal. În plus, nu am găsit nicio asociere între nivelurile bazale de cortizol și dezvoltarea astmului în analizele longitudinale.

Graficul forestier al diferențelor medii standardizate (SDM) la nivelurile de cortizol dimineața la astmatici și non-astmatici. Test pentru eterogenitate Q-test Chi-pătrat = 70,04, grade de libertate = 8, p 2 = 0,89.

Graficul forestier al diferențelor medii standardizate (SDM) la nivelurile de cortizol de seară la astmatici și non-astmatici. Test pentru eterogenitate Q-test Chi pătrat = 7,70, grade de libertate = 3, p = 0,05; I 2 = 0,61.

Acest studiu este primul care investighează problema cercetării dacă modificările funcției axei HPA preced dezvoltarea astmului. Nici dezvoltarea astmului la vârsta de 14 ani, nici dezvoltarea astmului la vârsta de 16 ani nu au fost semnificativ asociate cu nivelurile de cortizol bazal la trezire sau nivelul de cortizol de seară măsurat la vârsta de 11 ani. Prin urmare, nu am găsit dovezi că o modificare a funcției axei HPA precede dezvoltarea astmului cu vârste cuprinse între 14 și 16 ani. Cu toate acestea, acest studiu nu poate exclude faptul că modificările funcției axei HPA preced astmul cu debut la adulți.

Spre deosebire de un studiu anterior care a arătat un răspuns de cortizol bont la stres la astmatici [12], studiul nostru nu a găsit o astfel de asociere. Diferențele dintre populația studiată și dimensiunile eșantionului ar putea explica aceste constatări inconsistente. Studiul anterior a inclus copii (n = 35, vârsta 7-13 ani), în timp ce studiul nostru a inclus adolescenți (n = 715, vârsta 15-17 ani). Alte explicații ar putea implica diferențe în momentele în care a fost măsurat cortizolul și diferențe în modul în care au fost studiate asocierile dintre nivelurile de cortizol la o sarcină de stres și astm. Studiul anterior a măsurat cortizolul cu 35, 25, 15 și 1 min înainte și cu 10, 20, 30 și 40 de minute după testul de stres și a comparat punctele de timp individuale între copiii astmatici și copiii sănătoși. Studiul nostru a măsurat cortizolul la început, imediat după și la 20 și 40 de minute după terminarea testului de stres și a investigat dacă ASC a fost asociată cu astmul. La investigarea nivelurilor individuale de cortizol măsurate la 20 și 40 de minute după testul de stres din studiul nostru, nu am găsit diferențe în nivelurile de cortizol între astmatici și non-astmatici (U = 12 731,0, p = 0,98 și U = 11 453,0, p = 0,39, respectiv). Prin urmare, datele noastre sugerează că răspunsurile la cortizol la expunerea la stres nu sunt asociate cu astmul.

În ceea ce privește caracterizarea activității axei HPA, cortizolul a fost evaluat la 1 zi în studiul nostru. Studiile anterioare au arătat că nivelurile de cortizol au o variabilitate intraindividuală notabilă [12, 16], care este redusă la prelevarea de probe într-o zi lucrătoare, ca urmare a schemelor de obicei stricte [30]. În studiul nostru, cortizolul a fost evaluat în cea mai mare parte în zilele școlare, care sunt, de asemenea, foarte programate, așa că ne așteptăm ca aceeași reducere a variabilității intra-individuale să se aplice și adolescenților noștri. În plus, ne așteptăm ca dimensiunea mare a eșantionului să compenseze posibila reducere a fiabilității ca rezultat al evaluării cortizolului de o zi, astfel încât fluctuațiile aleatorii ale valorilor individuale vor fi compensate.

În studiul nostru, cortizolul a fost evaluat în trei momente de timp, și anume la scurt timp după trezire (încă culcat în pat), la 30 de minute după trezire și la ora 20.00. În consecință, doar răspunsul la trezirea cortizolului și nivelurile de cortizol la 20.00 h ar putea fi studiate în raport cu astmul și dezvoltarea astmului, și nu ritmul circadian al secreției de cortizol. Prin urmare, nu putem exclude existența unei asocieri între elementele specifice ale acestui ritm circadian al secreției de cortizol și prezența sau dezvoltarea astmului.

Nu am reușit să găsim dovezi care să sugereze un rol al cortizolului în astm, în ciuda proprietăților sale antiinflamatorii bine stabilite și a efectelor terapeutice atunci când sunt administrate ca corticosteroizi inhalatori sau orali. Se pune întrebarea dacă studiul nostru indică o lipsă reală de asociere sau dacă acesta reflectă doar problemele asociate cu studii de cohortă mari. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a descoperi rolul cortizolului în astm sau în dezvoltarea astmului. Este esențial pentru astfel de studii că atât cortizolul, cât și astmul sunt măsurate în detaliu. Pentru cortizol, aceasta implică măsurarea mai multor puncte de timp și mai multe zile, pentru a obține o estimare fiabilă și robustă a activității axei HPA. Pentru astm, fenotiparea detaliată ar permite studierea diferențelor în asociere cu cortizolul în raport cu severitatea astmului și utilizarea medicamentelor, precum și în raport cu subtipurile, inclusiv astmul rezistent la glucocorticoizi sau astmul non-alergic. Reclamațiile privind agravarea nocturnă sunt deosebit de interesante din cauza ritmului circadian al secreției de cortizol și a efectului antiinflamator al cortizolului.

Pe scurt, studiul nostru nu a găsit dovezi care să susțină un rol al cortizolului în astm și în dezvoltarea astmului. În plus, studiul nostru nu a găsit nicio asociere între nivelurile de cortizol induse de stres și astm. Alte studii longitudinale începând cu nașterea trebuie să evalueze dacă există o fereastră de timp în care modificările funcției axei HPA pot contribui la dezvoltarea astmului. Cu toate acestea, în adolescență, pare puțin probabil ca acest lucru să joace un rol dominant.

Mulțumiri

Această cercetare face parte din Sondajul privind viața individuală a adolescenților (TRAILS). Centrele participante la TRAILS includ: diverse departamente ale Centrului Medical Universitar și ale Universității din Groningen; Centrul Medical Universitar Erasmus Rotterdam; Universitatea din Utrecht; Centrul Medical Radboud Nijmegen; și grupul Parnassia Bavo, toate în Olanda. Suntem recunoscători tuturor adolescenților, părinților și profesorilor lor care au participat la această cercetare și tuturor celor care au lucrat la acest proiect și l-au făcut posibil.

Note de subsol

Acest articol conține materiale suplimentare disponibile de la www.erj.ersjournals.com

Declarație de asistență

Această cercetare a fost finanțată printr-un grant al Fundației Olandeze pentru Astm (subvenția nr. 3.4.07.034). TRAILS a fost susținut financiar de diferite subvenții de la Organizația Olandeză pentru Cercetare Științifică NWO (grantul programului Medical Research Council GB-MW 940–38–011; ZonMW Brainpower grant 100–001–004; ZonMw Bursă pentru comportament de risc și dependență 60–60600– 97–118; Bursa ZonMw pentru Cultură și Sănătate 261–98–710; Consiliul pentru Științe Sociale subvenții pentru investiții de dimensiuni medii GB-MaGW 480–01–006 și GB-MaGW 480–07–001; Granturile pentru proiectul Consiliului Științelor Sociale pentru GB-MaGW 452 –04–314 și GB-MaGW 452–06–004; NWO grant de investiții de dimensiuni mari 175.010.2003.005; NWO Longitudinal Survey and Panel Funding 481–08–013), Ministerul Olandez al Justiției (WODC), European Science Foundation (Proiectul EuroSTRESS FP-006), Infrastructura de cercetare a resurselor biobancare și biomoleculare BBMRI-NL (CP 32) și universitățile participante.