ARTICOL ORIGINAL

Douăzeci și cinci de miligrame de citrat de clomifen prezintă un efect pozitiv asupra tratamentului deficitului de testosteron masculin - un studiu prospectiv

Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brazilia

INTRODUCERE: Deficitul de testosteron masculin este asociat cu o funcție sexuală proastă și cu o calitate a vieții (QoL). Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă o doză zilnică de 25 mg citrat de clomifen (CC) este eficientă în stimularea căii de producție endogenă de testosteron și de a aborda aplicabilitatea acestui medicament ca opțiune terapeutică pentru hipogonadismul simptomatic.
MATERIALE ȘI METODE: Acesta a fost un studiu prospectiv. Bărbații cu dorință sexuală scăzută și niveluri de testosteron (T) sub 400 ng/dL au fost selectați pentru a primi CC. Probele de sânge au fost obținute pentru a determina măsurătorile inițiale ale serului T, estradiolului, LH, profilului lipidic și glucozei plasmatice în repaus alimentar. Fiecare pacient a fost tratat cu o doză zilnică de 25 mg CC timp de cel puțin 3 luni. Pacienții au fost întrebați dacă au prezentat efecte secundare legate de utilizarea CC și dacă au experimentat vreo îmbunătățire a profilului lor sexual. Probele pereche Testul T a fost utilizat pentru a analiza răspunsurile la terapie.
REZULTATE: Cohorta noastră a fost formată din 125 de bărbați cu hipogonadism și libidou scăzut. Vârsta medie a fost de 62 de ani (± 11,1 ani). Nivelurile serice de T au variat de la 309 ng/dL (valoarea inițială, valoarea medie) la 642 ng/dL (3 luni după inițierea CC, valoarea medie) (p

Cuvinte cheie: Hipogonadism; Clomifen; Rezultatul tratamentului

INTRODUCERE

Deficitul de testosteron masculin este un sindrom asociat cu modificări ale profilului hormonal care afectează negativ libidoul, funcția sexuală, starea de spirit, comportamentul, masa corporală slabă și densitatea osoasă (1). De fapt, deficitul de testosteron a fost implicat cu scăderea calității erecțiilor, pierderea libidoului, osteoporoză, creșterea în greutate, slăbiciune musculară, scăderea masei corporale slabe, diabet zaharat și modificări cognitive (2). Scăderea testosteronului seric (T) se poate datora insuficienței testiculare primare (3) și/sau disfuncției axei hipotalamo-hipofizare (4). Această deficiență la bărbații în vârstă este asociată cu o greutate corporală crescută, țesut adipos și estrogeni, datorită conversiei periferice a T în estradiol (5). Mecanismul de feedback negativ din excesul de estradiol are ca rezultat o secreție paradoxal de LH (hormon luteinizant) de la nivelul hipofizei, în ciuda unui nivel de T fiziologic scăzut (1).

În prezent, cel mai frecvent tratament al deficitului de testosteron masculin simptomatic este terapia T cu diferite metode de administrare transdermică, orală și injectabilă. Scopul principal al înlocuirii T este de a atinge un nivel normal al nivelului seric T și de a obține efectul pozitiv asupra reclamațiilor. Cu toate acestea, acest tratament poate fi asociat cu iritații ale pielii, ginecomastie, sensibilitate la nivelul mamelonului, atrofie testiculară și scăderea numărului de spermatozoizi (5). Înlocuirea T determină suprimarea axei hipotalamică - hipofizară - gonadică printr-un mecanism de feedback negativ (1,6). La rândul său, nivelurile scăzute de hormon de eliberare a gonadotropinei (GnRH) scad în continuare producția de hormon luteinizant (LH) și hormon foliculostimulant (FSH) de către glanda pituitară. Nivelurile scăzute de LH se traduc în producția scăzută de T de către celulele Leydig din testicule. Reducerea FSH ar putea duce la suprimarea spermatogenezei (1).

Inhibarea fiziologică a secreției de gonadotropină hipofizară la bărbați de către T este mediată în principal prin aromatizare la estrogen, care inhibă secreția hipotalamică a GnRH. Citratul de clomifen este un antagonist slab al receptorilor de estrogen și, prin urmare, poate fi considerat un modulator selectiv al receptorilor de estrogen. Acesta concurează cu estradiolul pentru receptorii de estrogen la nivelul hipotalamusului și blochează mecanismul normal de feedback negativ al estradiolului circulant pe hipotalamus, împiedicând estrogenul să limiteze producția de GnRH. Creșterea nivelului de GnRH stimulează apoi glanda pituitară să elibereze mai mult FSH și LH, rezultând o creștere a producției de spermă și T de către testicule (7-9).

Un număr limitat de publicații au demonstrat eficacitatea CC în tratamentul atât al hipogonadismului masculin, cât și al infertilității masculine (1,10,11). Deși a fost raportat răspunsul biochimic al pacienților cu hipogonadism masculin la CC, există foarte puține date cu privire la rezultatele subiective ale bărbaților tratați cu CC pentru hipogonadism (4).

Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă o doză zilnică de 25 miligrame de citrat de clomifen este eficientă în stimularea acestei căi de producție endogenă T (prin creșterea nivelului seric T) și în îmbunătățirea simptomelor hipogonadismului (răspuns subiectiv).

MATERIAL ȘI METODE

Cohorta noastră, dintr-un singur centru, era formată din bărbați cu dorință sexuală scăzută, T normală scăzută (definită ca T totală serică între 300 și 400 ng/dL) sau sub T normală (definită ca T totală serică 55 de ani) au fost de asemenea excluse. Alte criterii de excludere au fost evenimentele tromboembolice anterioare, suspiciunea clinică de neoplazie mamară și/sau incapacitatea pacientului de a furniza consimțământul informat. Decizia de a trata pacienții cu CC a fost lăsată la discreția urologului și a alegerii pacientului după discutarea opțiunilor de tratament. Au fost raportate orice descoperiri fizice anormale.

Fiecare pacient a fost tratat cu o doză zilnică de 25 mg citrat de clomifen și urmat prospectiv. La fiecare evaluare (la fiecare 3 luni) au fost nevoiți să răspundă la o întrebare de evaluare globală despre tratament (Acest tratament a îmbunătățit simptomele pe baza plângerilor sexuale? - libidoul și erecțiile). Toți pacienții au luat medicamentul timp de cel puțin 3 luni. Urmărirea noastră medie a fost de 6 luni. Dacă pacientul a avut o îmbunătățire a T în acel moment, a rămas sub tratament pe termen nelimitat, dar dacă nu a existat niciun răspuns, au oprit medicamentul. Aceleași măsurători de laborator au fost efectuate la fiecare 3 luni după aceea.

Analiza statistică a fost efectuată folosind SPSS® cu valori P.

Aprobarea etică a studiului a fost obținută în conformitate cu cerințele instituționale locale, iar consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții.

Principala măsură a rezultatului din această lucrare este modificarea nivelului T după administrarea citratului de clomifen la bărbații hipogonadali. În acest studiu, eficacitatea biochimică este definită ca o creștere a serului T la intervalul mediu-normal (peste 500 ng/dL; interval normal 206 ng/dL - 1200 ng/dL, imunoanaliză chimiluminescentă - Centaur®, Siemens).

Cohorta noastră a fost formată din 125 de bărbați cu hipogonadism cu T normal normal sau sub normal și LH scăzut sau normal asociat cu o plângere de pierdere sau scădere a libidoului. Pacienții au fost înscriși prospectiv din ianuarie 2008 până în decembrie 2009. Vârsta medie a fost de 62 de ani (± 11,2 ani). Nivelurile serice de T au variat de la 310,27 ± 95,96 ng/dL (linia de bază) la 669,03 ± 239,68 ng/dL (3 luni după inițierea CC) (p

douăzeci

Șaizeci și opt la sută dintre pacienți (n = 85) au primit un răspuns pozitiv la Întrebarea de evaluare globală (Acest tratament a îmbunătățit simptomele pe baza reclamațiilor sexuale?). Creșterile medii ale serului T au fost mai mari la pacienții care au avut un răspuns pozitiv la întrebarea de evaluare globală.

Răspunsurile obiective și subiective depindeau în principal de vârsta pacientului. Cu cât pacientul era mai tânăr, cu atât creșterea T serului era mai mare (Tabelul 2) și șansa unui scor QoL pozitiv. Creșterile medii ale T serice au fost de 465,4 ng/dL, 351,9 ng/dL și 288,7 ng/dL la pacienții cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani (n = 22), 51 până la 70 de ani (n = 77) și ≥ 71 de ani (n = 26 ), respectiv. Creșterea medie a T seric la pacienții mai tineri (30 până la 50 de ani) a fost statistic mai mare decât creșterea medie a pacienților vârstnici (de exemplu, 51 până la 70 de ani, p = 0,04; ≥ 71 de ani, p = 0,006) (Figura-2).

Nu au fost înregistrate evenimente adverse grave în timpul perioadei de studiu. Șase pacienți (5%) s-au plâns de sensibilitatea mamelonului. Această plângere a persistat pe tot parcursul tratamentului pentru unii pacienți, iar pentru alții a dispărut spontan.

Populația mondială crește și îmbătrânește. În zilele noastre nu mai există îndoieli că bărbații în vârstă au o scădere a nivelului seric de testosteron. Hipogonadismul la bărbații în vârstă are ca rezultat o scădere constantă a nivelului de testosteron la o rată de 1% pe an după vârsta de 40 de ani (12). Există o relație inversă între nivelurile serice scăzute de testosteron și prezența plângerilor sexuale. Este important să se întărească faptul că diagnosticul de hipogonadism depinde de datele de laborator (testosteron subnormal sau normal scăzut) și de simptomele clinice (13).

De fapt, credem că mai mult de 20% dintre pacienții cu vârsta peste 60 de ani prezintă semne și simptome de hipogonadism. Wu și colab. recent a descoperit 17% din hipogonadismul simptomatic (testosteron total mai mic de 320 ng/dl) la o populație de 3369 de bărbați cu vârste cuprinse între 40 și 79 de ani (14). Acești pacienți hipogonadiști au plângeri legate de dispoziție, memorie, activități fizice afectate, slăbiciune, libidou diminuat și disfuncție erectilă (15,16).

Terapia cu testosteron a fost indicată pentru tratamentul pierderii libidoului și a disfuncției erectile la bărbații hipogonadali. Scopul terapiei cu testosteron este menținerea nivelurilor fiziologice ale acestui hormon. O cuantificare aproximativă a cantității minime de testosteron total necesar pentru erecțiile nocturne a indicat faptul că 200 ng/dL de testosteron total a fost adecvat pentru răspunsul maxim (17). ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) sugerează că valorile T totale sub 200 ng/dL reprezintă hipogonadism și ar trebui tratate (15), iar bărbații cu nivel T între 200 ng/dL și 400 ng/dL ar putea experimentați un studiu terapeutic al suplimentului T. În ciuda faptului că terapia T nu imită secreția normală de hormon circadian, în general are succes.

În studiul nostru, am utilizat o doză zilnică orală mică de citrat de clomifen (25 mg) la 125 de bărbați cu o vârstă medie de 62 de ani. Toți pacienții au avut niveluri normale T scăzute sau sub nivelul normal și toți s-au plâns de scăderea sau pierderea libidoului. Au fost înscriși și urmăriți prospectiv. Nivelurile T post-tratament au crescut cu o medie de 115%. Atât răspunsurile obiective, cât și cele subiective au fost mai impresionante la pacienții mai tineri. Având în vedere că clomifenul acționează pe axa centrală, stimulând în cele din urmă producția de testosteron de către testicule, bărbații tineri ar putea beneficia mai mult decât vârstnicii, teoretic având o rezervă majoră de celule testiculare.

În acest studiu, nu am folosit un chestionar QoL validat. Aceasta reprezintă o limitare. Cu toate acestea, întrebarea de evaluare globală ar putea oferi unele informații cu privire la răspunsul subiectiv la tratament. Mai mult, urmărirea noastră medie a fost de doar 6 luni (urmărire pe termen scurt). Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua rezultatele pe termen lung în ceea ce privește utilizarea citratului de clomifen în tratamentul deficitului de testosteron masculin.

CONCLUZII

Datele noastre au arătat că o doză zilnică de 25 mg citrat de clomifen a fost eficientă în stimularea producției endogene de T într-o scurtă urmărire. Pe de altă parte, nivelurile mai scăzute de colesterol total au fost verificate după 3 luni de tratament. Atât răspunsurile obiective, cât și cele subiective la CC depindeau în principal de vârsta pacientului: cu cât pacientul era mai tânăr, cu atât creșterea T serului era mai mare și șansa unui scor QoL pozitiv. Nu au fost înregistrate evenimente adverse grave în timpul perioadei de studiu. Acest medicament trebuie considerat o opțiune terapeutică pentru pacienții cu deficit simptomatic de testosteron masculin.

CONFLICTUL DE INTERES

1. Shabsigh A, Kang Y, Shabsign R, Gonzalez M, Liberson G, Fisch H și colab.: Efectele citratului de clomifen asupra raportului testosteron/estrogen în hipogonadismul masculin. J Sex Med. 2005; 2: 716-21. [Link-uri]

2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O'Donnell AB, McKinlay JB: Relația dintre libidoul și nivelurile de testosteron la bărbații în vârstă. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13. [Link-uri]

3. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR Jr, Petty CS: numărul de celule Leydig, producția zilnică de spermă și nivelurile serice de gonadotropină la bărbații în vârstă. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59: 756-63. [Link-uri]

4. Taylor F, Levine L: Citrat de clomifen și terapie de substituție cu gel de testosteron pentru hipogonadismul masculin: eficacitate și costul tratamentului. J Sex Med. 2010; 7 (1 Pt 1): 269-76. [Link-uri]

5. Hermann M, Untergasser G, Rumpold H, Berger P: Îmbătrânirea sistemului reproductiv masculin. Exp Gerontol. 2000; 35: 1267-79. [Link-uri]

6. Morales A, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: un nume greșit pentru o entitate clinică adevărată. J Urol. 2000; 163: 705-12.

7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: inversarea completă a hipogonadismului hipogonadotropic izolat cu debut la adult cu citrat de clomifen. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9. [Link-uri]

8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr.: O analiză farmacologică a modulatorilor selectivi ai receptorilor de estrogen. Actualizare Hum Reprod. 2000; 6: 212-24. [Link-uri]

9. Tenover JS, Bremner WJ: Efectele îmbătrânirii normale asupra răspunsului axei hipofizo-gonadale la administrarea cronică de clomifen la bărbați. J Androl. 1991; 12: 258-63. [Link-uri]

10. Hussein A, Ozgok Y, Ross L, Niederberger C: Administrare de clomifen pentru cazuri de azoospermie nonobstructivă: un studiu multicentric. J Androl. 2005; 26: 787-91; discuția 792-3. [Link-uri]

11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: Selectarea pacienților cu hipogonadism hipogonadotrop poate răspunde la tratamentul cu citrat de clomifen. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8. [Link-uri]

12. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Studiu longitudinal al îmbătrânirii: Efectele longitudinale ale îmbătrânirii asupra nivelului seric total și al testosteronului liber la bărbații sănătoși. Baltimore Studiu longitudinal al îmbătrânirii. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31. [Link-uri]

13. Black AM, Day AG, Morales A: Fiabilitatea evaluării clinice și biochimice în hipogonadismul simptomatic cu debut tardiv: se poate face un caz pentru un studiu terapeutic de 3 luni? BJU Int. 2004; 94: 1066-70. [Link-uri]

14. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD și colab.: Identificarea hipogonadismului cu debut tardiv la bărbații de vârstă mijlocie și vârstnici. N Engl J Med. 2010; 363: 123-35. [Link-uri]

15. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, și colab.: Investigația, tratamentul și monitorizarea hipogonadismului cu debut tardiv la bărbați: recomandări ISA, ISSAM, EAU, EAA și ASA. Eur J Endocrinol. 2008; 159: 507-14. [Link-uri]

16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, și colab.: Terapia cu testosteron la bărbații adulți cu sindroame de deficit de androgen: un ghid de practică clinică a societății endocrine. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum în: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688. [Link-uri]

17. Granata AR, Rochira V, Lerchl A, Marrama P, Carani C: Relația dintre erecțiile legate de somn și nivelurile de testosteron la bărbați. J Androl. 1997; 18: 522-7. [Link-uri]

18. Tan RS, Vasudevan D: Utilizarea citratului de clomifen pentru a inversa andropauza prematură secundară abuzului de steroizi. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5. [Link-uri]

19. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ: Efectul creșterii nivelului de testosteron endogen la bărbații impotenți cu hipogonadism secundar: studiu dublu orb controlat cu placebo cu citrat de clomifen. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3546-52. [Link-uri]

20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: Hipogonadismul hipogonadotropic idiopatic la un alergător de sex masculin este inversat de citrat de clomifen. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5. [Link-uri]

21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Clomifenul crește nivelul de testosteron liber la bărbații cu hipogonadism secundar și disfuncție erectilă: cine beneficiază și nu beneficiază? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65. [Link-uri]

Adresa de corespondenta:
Dr. Carlos Teodósio Da Ros
Rua Soledade 569/907B, Bairro Três Figueiras
Fax: +55 51 3378-9996
Porto Alegre, RS, 90470-340
E-mail: [email protected]

Trimis spre publicare: 21 martie 2011
Acceptat după revizuire: 21 iunie 2012

Tot conținutul acestui jurnal, cu excepția cazului în care se menționează altfel, este licențiat sub o licență de atribuire Creative Commons