Încercări volumul 20, Număr articol: 295 (2019) Citați acest articol

Abstract

fundal

Rigiditatea arterială este strâns legată de procesul de ateroscleroză, un factor de risc cardiovascular independent și predictiv al evenimentelor cardiovasculare viitoare și al mortalității. Recent, am arătat că suplimentarea cu citrat de magneziu are ca rezultat o îmbunătățire relevantă clinic a rigidității arteriale. A rămas neclar dacă efectul observat s-a datorat magneziului sau citratului și dacă alți compuși ai magneziului pot avea efecte similare. Prin urmare, ne propunem să studiem efectele pe termen lung ale citratului de magneziu, oxidului de magneziu și sulfatului de magneziu asupra rigidității arteriale. În plus, ne propunem să investigăm posibile mecanisme de bază, inclusiv modificări ale tensiunii arteriale și modificări ale diversității microbiotei intestinale.

Metode

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, vor fi recrutați un total de 162 bărbați și femei supraponderali și ușor obezi. În timpul unei intervenții de 24 de săptămâni, persoanele vor fi randomizate pentru a primi: citrat de magneziu; oxid de magneziu; sulfat de magneziu (doza zilnică totală de magneziu pentru fiecare tratament activ 450 mg); sau placebo. Rezultatul principal al studiului este rigiditatea arterială măsurată prin viteza undei pulsului carotid - femural (PWVc - f), care este standardul de aur pentru cuantificarea rigidității arteriale. Rezultatele secundare sunt tensiunea arterială de birou, măsurată printr-un dispozitiv de monitorizare continuă a tensiunii arteriale și microbiota intestinală, măsurată în probe fecale. Măsurătorile vor fi efectuate la momentul inițial și la săptămânile 2, 12 și 24.

Discuţie

Se așteaptă ca prezentul studiu să ofere dovezi pentru efectele diferitelor formulări de magneziu disponibile (organice și anorganice) asupra markerilor de risc cardiovascular bine stabiliți, inclusiv rigiditatea arterială și tensiunea arterială, precum și asupra microbiotei intestinului uman. Ca atare, studiul poate contribui la prevenirea primară a bolilor cardiovasculare la persoanele ușor obeze, dar altfel sănătoase.

Înregistrarea procesului

ClinicalTrials.gov, NCT03632590. Înregistrat retrospectiv la 15 august 2018.

fundal

Magneziul este un mineral esențial care acționează ca un cofactor în sute de reacții enzimatice din corpul uman. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că aportul insuficient de magneziu a fost asociat cu o mare varietate de tulburări metabolice, cum ar fi rezistența la insulină și boli frecvente care pot rezulta din dereglări metabolice, cum ar fi hipertensiunea arterială și bolile cardiace ischemice [1,2,3, 4,5]. Alimentele cu conținut relativ ridicat de magneziu includ cereale integrale, legume verzi cu frunze, leguminoase și nuci.

Scopul principal al studiului actual este de a reproduce efectul citratului de magneziu asupra rigidității arteriale pe care l-am găsit în studiul nostru anterior. În al doilea rând, ne propunem să testăm dacă oxidul de magneziu și sulfatul de magneziu nu sunt inferioare efectului citratului de magneziu asupra rigidității arteriale și să dezlegăm posibile mecanisme de bază, inclusiv modificări ale tensiunii arteriale și ale diversității microbiotei intestinale și ale metaboliților.

Metode/proiectare

Proiectare de încercare

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, voluntarii sănătoși supraponderali și ușor obezi vor fi alocați unuia dintre cele trei grupuri de magneziu sau grupului de control placebo. Acest studiu va fi realizat la Centrul Medical Universitar Groningen (UMCG). Protocolul actual a fost scris în conformitate cu ghidul Standard Protocol Items: Recomandări pentru încercări intervenționale (SPIRIT) (Fig. 1 și fișierul suplimentar 1) [18]. Aprobarea comitetului de etică a fost obținută de la UMCG, Olanda.

suplimentelor

Programul de înscriere, intervenții și evaluare. PWVc - f viteza undei pulsului carotid-femural, PHQ-15 Chestionar pentru sănătatea pacientului

Caracteristicile participanților

Pentru studiul de față, sunt eligibili doar subiecții care oferă consimțământul informat în scris. Mai mult, participanții ar trebui să aibă între 45 și 75 de ani și ar trebui să fie supraponderali sau ușor obezi (indicele de masă corporală între 25 și 35 kg/m 2), deoarece se așteaptă ca acești subiecți să aibă rigiditate arterială și tensiune arterială crescute la momentul inițial, permițând îmbunătățiri prin intervenție [19]. Pentru a evita orice posibile variații ale rezultatelor studiului din cauza efectelor hormonale, vor fi incluse numai femeile aflate în postmenopauză (≥ 2 ani după ultima menstruație). Participanții care îndeplinesc oricare dintre următoarele criterii nu sunt eligibili pentru acest studiu:

aport ridicat de magneziu (definit ca excreție urinară de magneziu ≥ 7,0 sau ≥ 5,9 mmol/24 ore pentru bărbați și, respectiv, pentru femei);

glucoză plasmatică ≥ 7,0 mmol/l;

colesterol total seric ≥ 8,0 mmol/l;

trigliceride serice ≥ 2,2 mmol/l;

fumător actual sau renunțarea la fumat de 3 kg în ultimele 3 luni);

utilizarea inhibitorilor pompei de protoni;

utilizarea medicamentelor hipolipemiante și/sau a terapiei antihipertensive care a început în ultimele 6 luni;

utilizarea suplimentelor de magneziu sau a unui produs de investigație într-un alt biomedical în decurs de o lună anterioară;

afecțiuni medicale severe care ar putea interfera cu studiul, cum ar fi epilepsie, astm, insuficiență renală sau insuficiență renală, boli pulmonare obstructive cronice, boli inflamatorii intestinale, boli autoinflamatorii și artrită reumatoidă;

boli cardiovasculare active; sau

nu sunteți dispus să renunțați la donarea de sânge (sau la donarea de sânge) cu 8 săptămâni înainte de începerea studiului și în timpul studiului.

Intervenții

Organigrama proiectului studiului

Orbire și randomizare

Pentru a asigura designul dublu-orb, capsulele optic similare vor fi ambalate și codificate de laboratorul Medisan (Heerenveen, Olanda), care va furniza medicamentul de studiu (suplimente de magneziu și placebo). În plus, acest laborator va efectua procedura de randomizare. Pentru aceasta, vor crea o listă categorică în ordine logică. Această listă va include o intervenție pentru fiecare subiect. Pe baza unei liste generate de computer a numărului aleator, subiecții vor fi randomizați într-unul dintre grupuri. Aceasta are ca rezultat o listă randomizată a alocării tratamentului.

Calculul dimensiunii eșantionului

Studiul actual se bazează pe rigiditatea arterială, obiectivul principal. Dimensiunea necesară a eșantionului pentru testarea non-inferiorității este calculată pe baza unei marje de 0,5 m/s, a unei probabilități de 0,05 și a unei puteri de 0,80. Prin urmare, au fost necesari 41 de subiecți per grup de magneziu. Pentru a compara citratul de magneziu cu placebo, presupunem că numărul de subiecți pe grup calculat pentru un studiu cu două brațe (n = 24) este suficient. Deoarece se așteaptă o rată de abandon de 10%, 162 vor fi recrutați pentru a începe studiul. Luând în considerare faptul că doar 50% dintre subiecții incluși în screening vor îndeplini toate criteriile de includere și sunt dispuși să participe, 324 de subiecți sunt așteptați să participe la vizitele de screening.

Acest calcul al mărimii eșantionului se bazează pe o variabilitate intra-subiect de 0,9 m/s și o modificare de 1,0 m/s în PWVc - f după 24 de săptămâni de suplimentare cu magneziu constatată în studiul nostru anterior [9]. Marja de echivalență de 0,5 m/s se bazează pe efectul observat [9], care reprezintă 50% din efectul suplimentării cu citrat de magneziu comparativ cu placebo. Pentru calcularea mărimii eșantionului, s-a folosit formula Julious [21].

Respectarea intervenției

Conformitatea va fi evaluată pe baza numărului de capsule returnate după 12 și 24 de săptămâni. Subiecții vor fi considerați conformi atunci când iau cel puțin 80% din capsule. În plus, vom evalua conformitatea prin concentrațiile urinare de magneziu la sfârșitul studiului.

Rezultatul principal

PWVc-f va fi înregistrat în duplicat folosind SphygmoCor v9 (AtCor Medical, West Ryde, Australia). În primul rând, se va măsura distanța de la crestătura suprasternală la locul de înregistrare femurală (prin ombilic) [22]. Ulterior, se va scădea distanța de la crestătura suprasternală la locul de înregistrare carotidă (dreapta). În plus, se va măsura distanța directă între locul de înregistrare carotidiană și locul de înregistrare femurală (dreapta). În al doilea rând, electrozii ECG vor fi aplicați pentru a identifica unda R din complexul ECG. Apoi, folosind tonometrul, sosirea undei pulsului și întârzierea către unda R a ECG vor fi măsurate la nivelul arterelor carotide și femurale. Dacă toate măsurile corecte sunt introduse și înregistrate, programul producătorului va calcula automat PWVc - f. Folosind același tonometru aplicat arterei radiale în apropierea încheieturii mâinii brațului drept, se va determina analiza undei pulsului (PWA). Măsurătorile sunt sincronizate beat to beat și vor fi înregistrate în duplicat. Din aceste înregistrări, programul producătorului va determina automat indicele de augmentare central ajustat pentru ritmul cardiac (CAIxHR75).

Rezultate secundare

Tensiune arteriala

Presiunea sanguină de birou (sistolică și diastolică) și ritmul cardiac vor fi monitorizate utilizând un dispozitiv de monitorizare continuă a tensiunii arteriale (Criticare 506 N3; Criticare Systems Inc., Waukesha, WI, SUA). Anchetatorul va măsura tensiunea arterială înainte de măsurătorile PWVc - f. După o perioadă de aclimatizare de cel puțin 15 minute în poziția culcat, se va măsura tensiunea arterială de birou. Prima măsurare va fi aruncată, iar media ultimelor trei măsurători va fi raportată [23].

Microbiotă bună

Subiecților li se va cere să colecteze o probă fecală cu 1 sau 2 zile înainte de ziua testului și să păstreze proba în frigider acasă. Li se va cere să aducă proba la UMCG pe gheață (elemente de răcire sau într-o pungă cu cuburi de gheață). În ziua testului, probele vor fi stocate imediat la - 80 ° C. Vom investiga diversitatea microbiomului, taxonomia operațională specifică, precum și metaboliții circulanți specifici, inclusiv fenilacetilglutamină, oxid de trimetilamină (TMAO) și indoleproprionat (IPA), care au fost legate anterior de evenimente cardiovasculare și respectiv de sindromul metabolic, [24, 25]. Compoziția microbiotei intestinale în probe fecale va fi analizată cu amplificarea PCR a regiunii variabile 16S rRNA V4 - V5 și secvențierea profundă utilizând platforma Illumina® MiSeq.

Măsurători antropometrice

În fiecare zi de testare, vor fi efectuate măsurători antropometrice (greutatea corporală fără pantofi și îmbrăcăminte grea și compoziția corpului) pentru a caracteriza participanții. Compoziția corpului (de exemplu, masa de grăsime, masa slabă, apa extracelulară și apa intracelulară) va fi măsurată prin analiza de impedanță bio-electrică (Bodystat Quadscan 4000®; Quadscan, Douglas, Isle of Man, Marea Britanie). Măsurătorile vor fi efectuate cu pacientul în decubit dorsal timp de 5 minute, cu brațele paralele și separate de trunchi și picioarele separate. Locurile electrodului vor fi curățate cu un șervețel de alcool. Doi electrozi vor fi așezați pe mâna dreaptă și încheietura mâinii, iar alți doi pe piciorul și glezna dreapta.

Chestionar privind sănătatea pacientului

Participanții vor fi rugați să completeze chestionarul pentru sănătatea pacientului (PHQ-15) înainte de fiecare zi de testare. PHQ-15 este o subscală de simptome somatice derivată din PHQ complet. Acest chestionar include aproximativ 15 simptome somatice sau grupuri de simptome care reprezintă mai mult de 90% din plângerile fizice raportate în ambulatoriu [20].

Chimie clinică

Probele de sânge vor fi analizate la Departamentul de Medicină de Laborator al UMCG, conform procedurilor de rutină: niveluri plasmatice de magneziu, sodiu, potasiu, clorură, calciu, fosfat, uree, proteine ​​totale, albumină, creatinină și hemoglobină, hematocrit, leucocite, se vor măsura trombocitele și markerii de risc metabolici (trigliceride, colesterol total, LDL-colesterol și HDL-colesterol, glucoză plasmatică în repaus alimentar și HbA1C). În plus, se vor determina calciu, sodiu, potasiu, clorură și creatinină urinare. Pentru a determina starea magneziului, nivelurile de magneziu plasmatic și magneziul intra-eritrocitar vor fi măsurate în conformitate cu procedurile de rutină.

Aport alimentar

Pentru a se asigura că participanții și-au menținut tiparul alimentar în timpul studiului, subiecților li sa cerut să-și raporteze dieta timp de 3 zile consecutive la începutul și la sfârșitul studiului în jurnale dietetice folosind unități standard de aprovizionare [26]. Aceste jurnale vor fi verificate de investigator pentru a fi complete.

analize statistice

Discuţie

Studiul actual își propune să reproducă efectul citratului de magneziu asupra rigidității arteriale pe care l-am găsit în studiul nostru anterior [9], acum cu o doză ușor mai mare și pentru a evalua dacă oxidul de magneziu și sulfatul de magneziu nu sunt inferioare efectului citratului de magneziu în termeni. de rigiditate arterială. În plus, ne propunem să dezlegăm posibile mecanisme de bază, inclusiv modificări ale tensiunii arteriale și ale diversității microbiotei intestinale. Din câte știm, acesta este primul studiu clinic care compară efectele pe termen lung ale diferitelor suplimente de magneziu disponibile pe piață asupra markerilor de risc cardiovascular stabiliți, inclusiv rigiditatea arterială, tensiunea arterială și microbiota intestinală [27,28,29]. Rezultatele studiilor epidemiologice longitudinale au constatat că o scădere de 1,0 m/s a ​​rigidității arteriale, măsurată prin PWVc-f, a corespuns unui risc redus de evenimente cardiovasculare de 14% [30], subliniind relevanța clinică potențială a suplimentării cu magneziu în prevenirea bolilor cardiovasculare.

Până în prezent, doar trei studii au abordat efectul suplimentării cu magneziu asupra rigidității arteriale [9, 31, 32]. Cunha și colab. [31] a raportat un efect asupra tensiunii arteriale și funcției endoteliale la femeile hipertensive după suplimentarea cu magneziu. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun efect asupra rigidității arteriale. Mai mult, studiul realizat de Cosaro și colab. [32] nu a prezentat nici un efect asupra tensiunii arteriale și nici asupra rigidității arteriale. De remarcat, formularea de magneziu, doza zilnică totală, durata studiului și proiectarea studiului au fost diferite între aceste studii. Niciun studiu nu a efectuat o comparație cap la cap între diferite formulări de magneziu. În special, diferența dintre formulările organice și anorganice poate fi de interes.

S-a sugerat că formulările organice de magneziu (de exemplu, citratul de magneziu) sunt superioare formulărilor anorganice de magneziu, cum ar fi oxidul de magneziu, în ceea ce privește biodisponibilitatea [33, 34]. Cu toate acestea, o meta-analiză a 34 de studii clinice a demonstrat că indivizii suplimentați cu compuși anorganici, în principal cu clorură ca anion de echilibrare, au prezentat niveluri serice mai mari de magneziu și o reducere mai accentuată a tensiunii arteriale comparativ cu compușii organici [35]. A fost aleasă o doză zilnică totală de 450 mg, deoarece studiile clinice anterioare au arătat un răspuns mai mare la scăderea tensiunii arteriale atunci când doza zilnică totală de magneziu a fost crescută [35].

În concluzie, se așteaptă ca prezentul studiu să ofere dovezi pentru efectele diferitelor formulări de magneziu disponibile în comerț (organice și anorganice) asupra markerilor de risc cardiovascular stabili, inclusiv rigiditatea arterială și tensiunea arterială, precum și asupra microbiotei intestinului uman. Doza zilnică totală de magneziu din studiul actual se bazează pe metaanalize anterioare care au raportat o eficacitate mai mare la doze mai mari. Pe baza recomandărilor dietetice și a dovezilor actuale, împreună cu profilul de siguranță bun al suplimentelor de magneziu și rata scăzută a evenimentelor adverse raportate până acum de studiile anterioare, nu se așteaptă riscuri după un supliment zilnic de 450 mg sub formă de citrat de magneziu, magneziu oxid și sulfat de magneziu.

Starea procesului

Procesul este în curs. Aproximativ 100 de subiecți au fost incluși în studiu la momentul depunerii. Subiectele suplimentare necesare pentru studiu vor fi recrutate prin reclame în ziare. Recrutarea participanților la acest studiu a început în septembrie 2017 și este în prezent în desfășurare. Recrutarea este de așteptat să fie finalizată până la sfârșitul anului 2019.