Kok-Yong Chin

1 Departamentul de farmacologie, Universitatea Kebangsaan Malaysia Medical Center, Cheras 56000, Malaysia

asupra

Kok-Lun Pang

2 Programul de Științe Biomedicale, Școala de Diagnostic și Științe ale Sănătății Aplicate, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universitatea Kebangsaan din Malaezia, Kuala Lumpur 50300, Malaezia; moc.liamg@nulkokgnap

Abstract

Osteoartrita este o cauză majoră de morbiditate în rândul persoanelor în vârstă din întreaga lume. Este o boală caracterizată prin inflamația localizată a articulației și distrugerea cartilajului, ducând la pierderea funcției. Mecanismele de reparare a condrocitelor afectate, datorate inflamației, stresului oxidativ și autofagiei, joacă un rol important în patogeneza osteoartritei. Măslinul și derivații săi, care posedă activități antiinflamatoare, antioxidante și de îmbunătățire a autofagiei, sunt candidați potriviți pentru intervenții terapeutice pentru osteoartrita. Această revizuire a urmărit să rezume dovezile actuale privind efectele măslinului și ale derivaților săi, asupra osteoartritei și condrocitelor. Literatura de specialitate privind studiile la animale și la om a demonstrat un efect benefic al măslinului și al derivaților săi asupra progresiei osteoartritei. Studiile in vitro au sugerat că mărirea autofagiei (deși sirtuina-1) și suprimarea inflamației de către polifenoli de măsline ar putea contribui la efectele condroprotectoare ale polifenolilor de măsline. Sunt necesare mai multe cercetări și studii clinice bine planificate pentru a justifica utilizarea tratamentului pe bază de măsline în osteoartrită.

1. Introducere

Osteoartrita (OA) este o boală degenerativă comună a articulațiilor la vârstnici. Este indusă de micro- și macro-leziuni acumulate care duc la un răspuns de reparare dezadaptativ al articulațiilor [1]. Perspectiva actuală susține că tulburările moleculare, caracterizate prin metabolizarea anormală a articulațiilor, preced tulburările anatomice/fiziologice ale articulației, care sunt marcate de degradarea cartilajului, creșterea remodelării osoase subcondrale, formarea osteofitelor și inflamația articulațiilor [1,2]. Acest lucru se traduce în cele din urmă prin manifestări clinice ale OA, care sunt marcate de dureri articulare, sensibilitate, rigiditate, afectare a mișcării, crepitus și revărsat [1,2]. Prevalența la nivel mondial a OA a genunchiului este de 3,8% (95% interval de incertitudine (UI) 3,6% la 4,1%), iar prevalența OA de șold este de 0,85% (95% UI 0,74% la 1,02%). În ciuda faptului că nu este o boală fatală, ea a constituit a 11-a cea mai mare cauză de handicap la nivel mondial (a 15-a în 1990) și a 38-a cea mai mare contribuție a anilor de viață ajustată pentru handicap (a 49-a în 1990), în 2010 [3]. Costurile medicale medii anuale directe și indirecte ale OA per pacient au fost estimate la 2013 EUR (interval 0,7-12 EUR), dar această estimare a fost distorsionată către țările occidentale [4].

Îmbătrânirea este factorul de risc major pentru OA [5,6]. În condiții normale, condrocitele sunt responsabile pentru sinteza, regenerarea și întreținerea matricei cartilajului. Cu toate acestea, senescența condrocitelor (condrosenescență) apare ca o consecință a îmbătrânirii. Acest proces compromite capacitatea condrocitelor de a menține și repara țesutul cartilajului articular [5,6]. Condrosenescența, cu stresul biomecanic dăunător predominant, duce la moartea ireversibilă a celulelor condrocitare, care duce în cele din urmă la deteriorarea cartilajului, la epuizarea matricei și la pierderea celularității cartilajului [7,8,9,10].

În acest context, uleiul de măsline și componentele sale active (inclusiv polifenolii săi biologic activi - hidroxitirosol, tirozol, oleocantal și oleuropein) servesc drept potențiali candidați pentru tratamentul OA. Uleiul de măsline și derivații săi au demonstrat proprietăți antioxidante și antiinflamatoare promițătoare în eritrocitele izolate, celulele cultivate in vitro [72,73,74,75,76,77,78], mușchii scheletici de șobolan extenuați [79] și alte animale modele de boală [80,81,82,83,84]. Mai mult, s-a demonstrat anterior că hidroxitirosolul îmbunătățește respirația mitocondrială și reduce stresul oxidativ în creier al șoarecilor db/db prin activarea AMPK [85]. S-a raportat că tirozolul și oleuropeinul scad daunele oxidative în celulele cultivate [86,87] și într-un model de șobolan de ischemie miocardică, prin reglarea în sus a expresiei SIRT-1 și a translocației sale nucleare [88]. Un studiu recent a raportat, de asemenea, că aportul zilnic de ulei de măsline extravirgin (EVOO) timp de șase luni a îmbunătățit integritatea sinaptică, cu agregare proteică insolubilă mai mică, prin activarea autofagiei, într-un model de șobolan al bolii Alzheimer [89]. Pe de altă parte, dietele pe bază de ulei de măsline au redus stresul oxidativ postprandial și inflamația în studiile la om [90,91,92]. Aceste descoperiri sugerează că uleiul de măsline și derivații săi sunt agenți terapeutici potențiali pentru boli inflamatorii precum OA.

Această revizuire își propune să rezume dovezile actuale privind efectele uleiului de măsline și ale derivaților săi asupra OA. Autorii au efectuat o căutare în literatură în perioada 1-31 iulie 2017 folosind cuvintele cheie „măsline SAU tirozol SAU hidroxitirosol SAU oleocantal SAU oleuropeină” ȘI „osteoartrită SAU cartilaj SAU condrocit” în Pubmed și Scopus. Au fost incluse articole de cercetare originale despre studii clinice umane, studii pe culturi pe animale și celule, publicate în limba engleză, de la începutul bazelor de date până la ultima dată a căutării în literatură (31 iulie 2017). Studiile privind artrita reumatoidă au fost excluse din această revizuire. Au fost incluse paisprezece studii pentru analiza finală.

2. Efectele măslinului și derivatele sale în modelele animale de OA

Există diverse metode pentru a induce OA la animalele experimentale, cum ar fi injectarea de substanțe chimice pentru a induce degradarea colagenului sau apoptoza condrocitelor, manevre chirurgicale pentru a destabiliza articulația, utilizarea animalelor care au dezvoltat OA spontan și animale modificate genetic. Animalele la alegere variază de la rozătoare la iepuri, câini și maimuțe. Fiecare model OA și specie de animal are argumentele pro și contra [93]. Studiile incluse în această analiză au folosit rozătoare și iepuri. OA s-a dezvoltat spontan sau a fost indus folosind metode chirurgicale. Progresia bolii a fost determinată utilizând evaluări histologice bazate pe ghiduri standard, expresia colagenului sau glicoproteinei în stratul de cartilaj sau biomarkeri serici ai degradării cartilajului.

Gong și colab. extract de apă suplimentat din frunze de măslin în apă de băut (500 mg/kg/zi) la iepuri din Noua Zeelandă în vârstă de 16 săptămâni, prin găuri găurite chirurgical la articulațiile înăbușitoare, timp de trei săptămâni [94]. Operația a provocat o invazie de macrofage și neutrofile în stratul de cartilaj al iepurilor netratați, indicând un proces inflamator [94]. De asemenea, osul subcondral a arătat proliferarea osteoclastelor, celulele care resorbesc oasele, indicând o remodelare osoasă crescută și leziuni osoase ulterioare [94]. Analizele histologice au arătat un grad mai mare de vindecare la iepurii suplimentați față de grupul netratat. Condrocitele proliferante, țesutul cartilajului maturat și proteoglicanii au fost prezenți la locurile rănite ale iepurilor suplimentați [94]. Proliferarea osteoclastelor la nivelul osului subcondral a fost evitată folosind extract de apă de măsline [94]. Cercetătorii nu au caracterizat compușii găsiți în extractul de apă utilizat în acest studiu, deși s-a sugerat prezența hidroxitirosolului. Extractul de frunze de măslin a fost postulat ca fiind antiinflamator, dar nivelurile de citokine pro-inflamatorii nu au fost examinate. Cu toate acestea, acest studiu a furnizat indicii că extractul de frunze de măslin posedă proprietăți de protecție a articulațiilor.

Extractul de măsline a fost, de asemenea, amestecat cu alți compuși pentru a explora efectele lor protectoare sinergice. Mevel și colab. extracte de măsline și semințe de struguri suplimentate la șoareci masculi C57/BL de 10 săptămâni (4 g/kg/zi) timp de patru săptămâni și iepuri albi femele din Noua Zeelandă de 15 săptămâni (100 mg/kg/zi) timp de trei săptămâni, înainte de a-și destabiliza articulațiile chirurgical (destabilizarea bilaterală a meniscului medial pentru șoareci; tranziția ligamentului încrucișat anterior al articulației drepte pentru iepuri) [99]. Suplimentarea, care a fost standardizată în funcție de hidroxitirosol (compus bioactiv în măsline) și procianidine (compus bioactiv în semințe de struguri), a continuat timp de opt săptămâni pentru șoareci și zece săptămâni pentru iepuri [99]. Atât șoarecii, cât și iepurii care au primit tratament au prezentat scoruri OARSI scăzute și abraziune a cartilajului la genunchi, comparativ cu martorii lor negativi [99]. În comparație, eroziunea cartilajului la nivelul zonei medii a fost observată la animalele hrănite cu clorhidrat de glucozamină, indicând faptul că extractele din semințe de măsline și struguri au prezentat efecte condroprotectoare mai bune [99]. Scăderea expresiei aggrecanului în stratul de cartilaj din cauza OA a fost prevenită prin tratament [99].

Pe scurt, extractul de măsline, EVOO și polifenolii derivați de la măslini au efecte condroprotectoare puternice, de exemplu scăderea leziunilor cartilajului și degradarea în diferite modele animale de OA. Mecanismele care stau la baza s-ar putea datora scăderii inflamației și îmbunătățirii exprimării lubrifinei. Regenerarea cartilajului prin măsline și derivații săi în stadiul târziu al OA nu a fost studiată până acum. OA în stadiu târziu necesită adesea intervenție chirurgicală, iar reabilitarea fizică și exercițiile fizice au fost recomandate pentru a ajuta pacienții să-și recapete funcția [101]. După cum arată Musumeci și colab., EVOO și activitatea fizică acționează sinergic în prevenirea OA la șobolani [97]. Măslinul și derivații săi ar putea fi administrați împreună cu activitatea fizică în programele de reabilitare, pentru a ajuta pacienții cu OA să regenereze cartilajul și să recâștige funcția [35]. Această speculație ar trebui validată într-un studiu pe animale.

3. Efectele măslinului și derivatele sale în studiile umane

Au existat patru rapoarte cu privire la eficacitatea măslinului și a derivaților săi la pacienții cu OA, dintre care trei au fost studii randomizate controlate [102.103.104], iar unul a fost un studiu necontrolat la scară mică [105]. Subiecții incluși în aceste studii au fost pacienți cu OA [102.103.104.105]. S-a dat o intervenție sub formă de supliment topic (extract de măsline și ulei de măsline virgin) [103.105] sau suplimentare orală (extract de măsline și hidroxitirosol) [102.104]. Compararea cu un placebo [102.104] sau cu un analgezic (piroxicam) [103] a fost efectuată în trei dintre studiile clinice. Rezultatele au fost măsurate folosind chestionare OA standardizate [102.103.104].

Într-un studiu preliminar, cinci subiecți cu OA simptomatică (cu vârsta de 60,2 ± 8,1 ani) au aplicat 5 g de unguent, conținând o fracțiune nesaponificabilă de 5% din fructe de măsline necoapte, la articulațiile dureroase ale genunchiului și ale mâinilor, de trei ori pe zi, timp de două - trei săptămâni [105]. Evaluarea săptămânală a durerii a fost efectuată utilizând o scară analogică vizuală. Inflamația a fost inspectată vizual de către medici [105]. Fracția nesaponificabilă conținea lanosterol (2,60 mg/g ulei), stigmasterol (2,15 mg/g ulei), acetat de cicloartanol (2,04 mg/g ulei), stigmastan-3,5-dienă (2,01 mg/g ulei), obtusifoliol (1,93 mg/g ulei), cholesta-4,6-dien-3-onă (1,42 mg/g ulei), α-amirină (1,42 mg/g ulei), α-tocoferol (1,32 mg/g ulei), squalen (1,02 mg/g ulei), β-amirină (0,57 mg/g ulei) și β-sitosterol (0,22 mg/g ulei) [105]. Subiecții au prezentat mai puține dureri articulare și edem și mobilitate îmbunătățită, la o săptămână după inițierea tratamentului [105]. Roșeața și căldura s-au îmbunătățit la două săptămâni după tratament. Nu au fost raportate reacții adverse [105]. Acest studiu pilot a furnizat câteva dovezi timpurii pentru efectele derivaților de măsline asupra durerii articulare. Cu toate acestea, a fost un studiu de serie temporală, fără orbire, controale sau randomizare adecvate. Durata tratamentului a fost relativ scurtă (două - trei săptămâni).

În urma studiului menționat mai sus, s-a efectuat un studiu clinic randomizat dublu-orb la femeile paciente osteoartrite iraniene, cu vârste cuprinse între 40-85 de ani [103]. Grupul de tratament (n = 30) a aplicat local ulei de măsline virgin, în timp ce grupul de control (n = 30) a aplicat 1 g de gel piroxicam (AINS) (0,5%) de trei ori pe zi, timp de patru săptămâni [103]. Atât piroxicamul topic, cât și uleiul de măsline au scăzut scorurile de subescală a durerii din Western Ontario și McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) și măsurile secundare ale rezultatului subiecților [103]. Performanța uleiului de măsline a fost superioară piroxicamului, începând cu săptămâna a doua după inițiere [103]. Un singur pacient s-a plâns de alergie la piele după aplicarea uleiului de măsline [103]. Rata abandonului în acest studiu a fost ridicată, dar rata dintre tratament și controale nu a fost semnificativ diferită. Acest lucru ar fi putut afecta puterea studiului. În plus, durata tratamentului a fost relativ scurtă [103].

În afară de aplicarea topică, a fost studiată și eficacitatea suplimentului de extract de măsline. Efectul suplimentului de extract de măsline oral la pacienții cu OA (cu vârste cuprinse între 55-75 de ani) a fost testat pentru prima dată de Bitler și colab. într-un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo [102]. Grupul de tratament (n = 30) a luat 400 mg de extract de apă de măsline liofilizat oral timp de opt săptămâni. Pacienții osteoartritici din brațul de tratament au prezentat îmbunătățiri semnificative, după cum se indică în chestionarul de evaluare a sănătății - Indicele de dizabilitate, Scorul de activitate a bolii cu 28-Indicele de numărare articulară [102].

Un alt studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a testat efectele suplimentării orale de hidroxitirosol asupra OA a genunchiului. Subiecții cu dureri de genunchi au fost tratați cu 50,1 mg/zi extract de măsline conținând 10,04 mg hidroxitirosol timp de patru săptămâni (n = 13; cu vârsta de 60,8 ± 7,2 ani) [104]. Au arătat o îmbunătățire mai mare, pe baza scorurilor Asociației Ortopedice Japoneze, comparativ cu grupul placebo (scor total) [104]. Scorurile pentru durere în timpul somnului pe timp de noapte au fost semnificativ reduse în grupul de tratament. Scorurile pentru durere în timpul mersului pe un plan plat au fost îmbunătățite și marginal. Alte tipuri de durere nu au fost îmbunătățite semnificativ prin tratamentul cu hidroxitirosol [104]. În ambele studii de suplimentare orală, numărul participanților a fost scăzut și durata acțiunii a fost scurtă [104].

Un rezumat al dovezilor din studiile clinice la om privind eficacitatea măslinului și a derivaților săi este prezentat în Tabelul 1. Toate studiile revizuite au fost mici în ceea ce privește dimensiunea eșantionului și scurte ca durată. Au folosit sisteme de notare pentru a evalua îmbunătățirile la subiecți. Măsurători mai obiective, cum ar fi evaluarea spațiului comun utilizând imagini cu raze X, ar putea ajuta la validarea eficacității derivaților de măsline în îmbunătățirea OA.

tabelul 1

Un rezumat al rezultatelor studiilor la om privind eficacitatea măslinului și a derivaților săi împotriva osteoartritei.