De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

De la Departamentele de Cardiologie (KKK, KKJ, M.-SS, JWS, ISC, EKS), Patologie Clinică (JYA), Obstetrică și Ginecologie (BKY) (Centrul Medical Samsung, Universitatea Sungkyunkwan), Radiologie (HSK) și Preventivă Medicină (Biostatistică) (DSK), Gachon Medical School, Incheon, Coreea

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Obiectiv- Am observat că estrogenul nu a prezentat beneficii cardioprotectoare la femeile diabetice de tip 2 aflate în postmenopauză. Am emis ipoteza că femeile hipertensive și/sau supraponderale pot avea mai puține șanse să realizeze beneficii cardiovasculare de la estrogen.

Studiile prospective de cohortă sugerează că terapia de substituție hormonală (HRT) reduce riscul bolilor coronariene la femeile aflate în postmenopauză, relativ tinere și sănătoase. 2,3 În schimb, două studii recente, randomizate, pentru prevenirea secundară, studiul de inlocuire a inimii și estrogenului/progestinului și studiul de înlocuire a estrogenului și ateroscleroză 5, au raportat că nu au existat diferențe semnificative între grupurile de TSH și placebo la femeile aflate în postmenopauză cu coronariene stabilite. boala arterelor. Efectele progestinului sintetic, efectele proinflamatorii ale estrogenului, vârsta crescută sau factorii de risc multipli ai CHD sunt teoretizați ca fiind cauzele acestor observații negative.

Estrogenul are atât efecte antiinflamatorii, cât și proinflamatorii. Estrogenul blochează producția de monocite/macrofage a factorului de necroză tumorală (TNF) -α, 6 și s-a constatat că reduce expresia moleculelor de adeziune celulară în celulele endoteliale activate de interleukina-1. 7 Noi și alții am descoperit că HRT scade nivelul seric al moleculelor de adeziune celulară. 8.9 Cu toate acestea, Cid și colab. 10 au raportat că estradiolul a îmbunătățit expresia acestor molecule de adeziune celulară în celulele endoteliale activate cu TNF-α. Mai mult, estrogenul a crescut proteina C reactivă (CRP) 8, care stimulează expresia moleculelor de aderență celulară și a proteinei chemoattractante monocitare (MCP) -1 în celulele endoteliale. 11.12

Deoarece hipertensiunea și obezitatea sunt asociate cu disfuncție endotelială, este posibil ca aceste femei să aibă beneficii cardiovasculare mai mici de la estrogen. În acest sens, două articole recente au raportat că HRT nu a îmbunătățit funcția endotelială la femeile aflate în postmenopauză cu factori de risc, comparativ cu femeile aflate în postmenopauză fără factori de risc. 18.19 În schimb, procesul de estrogen în prevenirea aterosclerozei a raportat contrariul. 20 Astfel, scopul acestui studiu este de a determina 1) dacă HRT îmbunătățește NO bioactivitatea și reduce markerii serologici ai inflamației potențial afectați de proprietățile potențiale ale NO la femeile aflate în postmenopauză hipertensive și/sau supraponderale, 2) dacă reducerea indusă de HRT a markerilor inflamația este mediată de îmbunătățirea NO bioactivității sau a modificărilor lipoproteinelor și 3) mecanismul de reglare a CRP și a altor citokine, deoarece CRP induce sinteza moleculelor de aderență celulară și MCP-1 în monocite și celule endoteliale. 11.12

Metode

Studiați populația și proiectarea

Treizeci și cinci de femei aflate în postmenopauză (medie ± SEM, 58 ± 1 ani) au participat la acest studiu, toate cu niveluri plasmatice de 17β-estradiol 21 pentru supraponderalitate și obezitate ca puncte limită, indicele de masă corporală ≥25,0 și ≥30,0 kg/m 2, respectiv. Am folosit definițiile Organizației Mondiale a Sănătății/Societății Internaționale de Hipertensiune 22 pentru hipertensiune, definite ca tensiune arterială sistolică și diastolică ≥140 sau respectiv ≥90 mm Hg. Hipertensiunea arterială severă a fost exclusă. Opt, 5 și 22 de femei erau supraponderale, hipertensive și ambele, respectiv. Patru din 30 erau obezi. Indicele mediu de masă corporală a fost de 27,3 ± 0,5. Diagnosticul diabetului s-a bazat pe un istoric al diabetului sau pe criterii conform Raportului Comitetului de experți pentru diagnosticul și clasificarea diabetului zaharat. 23 Niciunul nu a fost diabetic, a fumat sau a avut angină anterioară. Acest studiu a fost randomizat, dublu-orb, cu design încrucișat. Participanții la studiu au primit progesteron micronizat (MP) 100 mg sau acetat de medroxiprogesteron (MPA) 2,5 mg cu estrogen conjugat equin (CEE) 0,625 mg zilnic timp de 2 luni, cu a doua perioadă de tratament inițiată la finalizarea primei perioade de tratament. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire al Institutului Gil Hospital și toți participanții au dat consimțământul scris și informat.

tabelul 1. Efectele HRT asupra lipidelor

Analize de laborator

Probele de sânge pentru testele de laborator și studiile vasculare au fost obținute la aproximativ 8:00 dimineața după post peste noapte, cu excepția înlocuirii hormonilor, la momentul inițial și la sfârșitul fiecărei perioade de tratament, iar probele au fost imediat codificate, astfel încât investigatorii care efectuează teste de laborator au fost orbi identitatea subiectului sau secvența de studiu. Testele pentru lipide, E-selectină plasmatică, molecula de adeziune intercelulară de tip 1 (ICAM-1), molecula de adeziune a celulelor vasculare de tip 1 (VCAM-1), MCP-1 și TNF-α au fost efectuate în duplicat prin ELISA (R & D Systems) așa cum a fost descris anterior. 9,15,16,24 La toți pacienții, serul a fost colectat pentru măsurarea nivelurilor CRP, care au fost determinate cu un sistem de imunonefelometrie conform metodelor descrise de producător (Rate Nephelometry, IMMAGE®, Beckman Coulter). Domeniul de măsurare este de 0,1 până la 98 mg/dL. Toate eșantioanele de la același pacient (probe de lot) au fost măsurate în perechi orbite pe același kit ELISA pentru a minimiza variabilitatea de la o cursă la alta.

Studii vasculare

Studiile de imagistică ale arterei brahiale drepte au fost efectuate cu un aparat cu ultrasunete ATL HDI 3000 echipat cu un traductor cu matrice liniară de 10 MHz, pe baza unei tehnici publicate anterior. 15,16,24 Toate imaginile au fost transmise către un computer personal prin Ethernet cu format DICOM (Digital Imaging and Communication in Medicine) și apoi salvate pe hard disk-ul computerului personal ca format BMP. Diametrele arteriale au fost măsurate cu Image Tool® pentru Windows versiunea 2.0 (Universitatea din Texas Health Science Center, San Antonio, Tex). Măsurătorile au fost efectuate de doi anchetatori independenți (D.K.J. și H.S.K.) orbiți de identitatea subiectelor și de statutul de medicamente. Măsurătorile cu diametrul maxim și procentul de dilatare mediată de flux au fost efectuate în 10 studii selectate la întâmplare. Variabilitatea interobservator și intraobservator pentru măsurarea repetată a diametrului maxim au fost de 0,004 ± 0,039 mm și respectiv 0,005 ± 0,089 mm. Variabilitatea interobservator și intraobservator pentru măsurarea repetată a procentului de dilatație mediată de flux au fost de 0,07 ± 1,27% și 0,15 ± 1,24%, respectiv.

Analize statistice

Rezultate

Pentru a evalua posibilitatea unui efect de reportare din perioadele inițiale de tratament până în următoarea perioadă de tratament, am comparat modificările procentuale de 1) primul tratament CEE + MP și primul tratament CEE + MPA după 2 luni, 2) efectul cumulativ al ambele terapii după 4 luni, 3) primul tratament CEE + MP și al doilea tratament CEE + MP și 4) primul tratament CEE + MPA și al doilea tratament CEE + MPA, raportat la valorile inițiale. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta și valorile inițiale, funcția vasculară (diametru și flux) și markerii inflamației între fiecare grup. Nu s-au găsit diferențe semnificative în cele patru comparații de mai sus. (datele nu sunt prezentate) După 2 luni de ECE combinate cu progestogen natural sau sintetic, nivelurile plasmatice de 17β-estradiol au crescut semnificativ de la valorile inițiale și într-un grad similar (P

terapiei

figura 1. Dilatarea mediată de flux înainte de terapie (linia de bază) și după administrarea CEE + MP sau CEE + MPA. Ambele terapii au îmbunătățit semnificativ răspunsul dilatator procentual mediat de flux la hiperemie în raport cu măsurătorile inițiale (P

Efectele terapiilor asupra markerilor de inflamație

Terapiile au scăzut nivelurile plasmatice ale E-selectinei cu 11 ± 18% și 14 ± 18% față de valorile inițiale (P

Figura 2. A, Ambele terapii au scăzut semnificativ nivelurile de E-selectină din valorile inițiale (P

Terapiile CEE + MP și CEE + MPA au scăzut semnificativ nivelurile plasmatice ale MCP-1 cu 12 ± 19% și respectiv 16 ± 19%, față de valorile inițiale (P

Figura 3. A, Ambele terapii au scăzut semnificativ nivelurile plasmatice ale MCP-1 față de valorile inițiale (P

Au existat corelații invers semnificative între nivelurile de pretratare MCP-1 și gradul de schimbare în aceste niveluri (r= −0.392, P= 0,002) și între nivelurile de pretratare TNF-α și gradul de schimbare în aceste nivelurir= −0,327, P= 0,011) după CEE + MP și CEE + MPA.

Pentru a identifica un mecanism pentru reglarea nivelurilor de E-selectină, ICAM-1, MCP-1 sau TNF-α, am evaluat corelațiile dintre modificările procentuale ale nivelurilor de lipoproteine ​​sau dilatarea mediată de flux și modificările procentuale ale E-selectinei, ICAM- 1, nivelurile MCP-1 sau TNF-α pe CEE + MP și CEE + MPA. Au existat corelații invers semnificative între gradul de modificare a dilatației mediată de flux și gradul de modificare a nivelurilor ICAM-1 (r= −0,366, P= 0,002; Figura 4) după CEE + MP și CEE + MPA. Mai mult, pentru a identifica un mecanism pentru reglarea nivelurilor CRP, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1 și MCP-1, sugerat de studii experimentale, 11,12 am evaluat corelațiile dintre nivelurile absolute sau modificările procentuale ale nivelurilor CRP și niveluri absolute sau modificări procentuale ale nivelurilor E-selectin, ICAM-1, VCAM-1 sau MCP-1 pe CEE + MP și CEE + MPA. Nu au existat corelații semnificative (toate r≤0.155) după CEE + MP și CEE + MPA.

Figura 4. Au existat corelații invers semnificative între gradul de modificare a dilatației mediată de flux și gradul de modificare a nivelurilor ICAM-1 după HRT.

Discuţie

Am observat că estrogenul combinat cu progestinul sintetic a îmbunătățit semnificativ răspunsul dilatator al arterei brahiale mediat de flux și a redus markerii inflamației la femeile hipertensive și/sau supraponderale, comparabile cu estrogenul combinat cu progesteronul natural. Herrington și colab. 27 au raportat că terapia hormonală cu MPA 2,5 mg combinată cu CEE 0,625 mg zilnic a îmbunătățit semnificativ dilatarea mediată de flux a arterei brahiale la femeile aflate în postmenopauză. În schimb, Sorensen și colegii săi 28 au raportat că estradiolul ciclic și noretisterona administrate timp de 2,9 ani nu au îmbunătățit funcția endotelială. Gerhard și colab 29 au demonstrat că progesteronul adăugat la terapia cu estradiol nu a atenuat în mod semnificativ îmbunătățirea dilatației mediată de flux care a fost observată cu estradiol administrat singur. În studiul de față, am observat că CEE + MPA a crescut nivelul colesterolului HDL mai puțin decât CEE + MP; totuși, ambele HRT au îmbunătățit vasodilatația dependentă de endoteliu a arterei brahiale, care a fost în concordanță cu alte grupuri. 27,29 Chiar și fluxurile de sânge miocardic au fost similare pentru femeile cu estrogen singur sau estrogen plus un progestogen. 19

Pentru a obține o perspectivă asupra mecanismelor efectelor vasculoprotectoare potențiale ale TSH, am măsurat markerii inflamației. Ambele HRT au prezentat modificări procentuale medii ale E-selectinei (-11% până la -14%), ICAM-1 (-8% până la -12%) și MCP-1 (-12% până la -16%) în hipertensiune și/sau sau femeile în postmenopauză supraponderale și E-selectina (-13% până la -21%), ICAM-1 (-8% până la -8%) și MCP-1 (-7% până la -13%) la femeile sănătoase postmenopauzale și E-selectină (+ 1%), ICAM-1 (+ 8%) și MCP-1 (-4%) la femeile diabetice aflate în postmenopauză prin studiile noastre anterioare. 16,17 Modificările nivelurilor de E-selectină, ICAM-1 și MCP-1 la femeile aflate în postmenopauză hipertensive și/sau supraponderale au fost comparabile cu femeile sănătoase din postmenopauză, dar nu comparabile cu femeile diabetice aflate în postmenopauză. De remarcat, nu au existat diferențe semnificative între CEE + MPA și CEE + MP în ceea ce privește aceste efecte în prezentul studiu, comparabile cu femeile sănătoase în postmenopauză care utilizează același regim, doze și durată. 15

În ceea ce privește relevanța clinică a MCP-1, pacienții restenotici au avut semnificativ statistic (P 33 și pacienții cu angină pectorală stabilă și instabilă au avut semnificative statistic (P 34 Ridker și colab. 35 au observat că nivelurile plasmatice ale TNF-α au fost persistent crescute la pacienții cu infarct postmiocardic cu risc crescut de evenimente coronariene recurente.

În ceea ce privește efectele proinflamatorii ale estrogenului, un studiu epidemiologic 36 și un studiu clinic 8 au raportat niveluri semnificativ mai ridicate de CRP la femeile din vest care utilizează TSH. Studiul Postmenopausal Intervenții cu Estrogen/Progestin a demonstrat că schemele de HRT au crescut nivelurile CRP cu o scădere a nivelurilor de E-selectină. 8 În consecință, efectul HRT asupra markerilor serici ai inflamației la femeile aflate în postmenopauză pare a fi divergent. În studiul de față, am observat că HRT orală a arătat o tendință spre o creștere a nivelurilor CRP la femeile din Asia.

Nivelurile plasmatice ale markerilor inflamatori au fost crescute și corelate cu amploarea bolii la pacienții cu ateroscleroză a arterelor coronare și periferice. 40 Hingorani și colab. 41 au demonstrat că inflamația sistemică acută cu Salmonella typhi dilatarea dependentă de endoteliu a vaccinului la om. De interes, Raza și colab. 42 au raportat că dilatarea mediată de flux a fost afectată semnificativ la adulții cu vasculită necrotizantă sistemică primară. Mai mult, supresia inflamației a restabilit și normalizat funcția endotelială afectată la acești pacienți. Am observat corelații invers semnificative între gradul de modificare a nivelurilor ICAM-1 și gradul de modificare a dilatației mediată de flux după HRT.

Există mai multe limitări în prezentul studiu. Nu am avut un grup placebo și un grup singur cu estrogeni. Este posibil ca fiecare dintre progestagenii testați să fi atenuat singur efectele estrogenului. Nu am comparat în mod direct efectele HRT la femeile aflate în postmenopauză cu hipertensiune ușoară și/sau supraponderale și la diabetul de tip II și, prin urmare, ar trebui efectuat un alt studiu prospectiv pentru a obține concluzia concretă.

În rezumat, am observat că estrogenul combinat cu progestinul sintetic a îmbunătățit semnificativ răspunsul dilatator al arterei brahiale mediat de flux și a redus markerii inflamației la femeile hipertensive și/sau supraponderale, comparabile cu estrogenul combinat cu progesteronul natural. Cu toate acestea, beneficiul potențial al HRT ar trebui testat în studiile clinice prospective.

Am administrat progesteron micronizat 100 mg sau acetat de medroxiprogesteron 2,5 mg cu estrogen ecvin conjugat 0,625 mg zilnic timp de 2 luni la 35 de femei hipertensive și/sau supraponderale în postmenopauză. Estrogenul combinat cu progestinul sintetic a îmbunătățit semnificativ răspunsul dilatator al arterei brahiale mediat de flux și a redus markerii inflamației la aceste femei, comparabil cu estrogenul combinat cu progesteronul natural.

Primit pe 12 martie 2002; revizuire acceptată la 25 iunie 2002.

Prezentat ca trei rezumate la sesiunea științifică anuală a Colegiului American de Cardiologie, Orlando, Florida, 18-21 martie 2001.

Acest studiu a fost susținut de subvenții din partea Fundației pentru Cercetare din Coreea (KRF-2000-F00159). Avem datorii foarte mari în ceea ce privește recenzia sa critică și devotată față de Richard O. Cannon III, MD (șef, secție clinică de cardiologie, ramură cardiovasculară, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Bethesda, MD). Ne exprimăm recunoștința față de Sang Kyoon Kwon, MT, Hee Young Chae, BA și Soo Jin Kim pentru asistența lor tehnică.