• Ecran divizat
  • Pictogramă Partajare Acțiune
    • Facebook
    • Stare de nervozitate
    • LinkedIn
    • E-mail

  • Pictogramă Instrumente Instrumente

    • Olivia S. Costa, Christine G. Kohn, Nicole M. Kuderer, Gary H. Lyman, Thomas J. Bunz, Craig I. Coleman; Eficacitatea și siguranța rivaroxaban în comparație cu heparina cu greutate moleculară mică în tromboembolismul asociat cancerului. Blood Adv 2020; 4 (17): 4045–4051. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002242

      greutate

      Descărcați fișierul de citare:

      Puncte cheie

      În tromboembolismul venos asociat cancerului (TEV), riscul de TEV recurent și sângerări majore este similar cu rivaroxaban și LMWH.

      Rivaroxaban poate fi o alternativă rezonabilă la LMWH la pacienți selectați cu TEV asociată cancerului.

      Rezumat vizual

      Abstract

      Introducere

      Pacienții cu cancer activ au de aproximativ 5 ori mai multe șanse de a dezvolta un tromboembolism venos (TEV) decât cei fără. 1 Când apare o TEV, pacienții cu cancer prezintă o rată de triplu mai mare de recurență a trombozei și prezintă aproximativ dublu risc de sângerare în timpul anticoagulării. 2.3 Prin urmare, atunci când se tratează tromboza asociată cancerului (CAT), este esențial să se utilizeze anticoagulante care optimizează eficacitatea, reducând în același timp riscul de sângerare.

      Deși ghidurile 4.5 includ anticoagulante orale cu acțiune directă (DOAC) ca alternativă la heparina cu greutate moleculară mică (LMWH) pentru tratamentul CAT, recomandările specifice pentru selectarea candidaților la tratamentul DOAC variază. Puterea recomandării DOAC pentru tratarea CAT se bazează pe datele din studiile controlate randomizate (ECA) care le-au comparat cu LMWH 6.7, cu rezultate care sugerează că DOAC-urile pot reduce riscul de tromboză, dar cu sângerări potențial mai frecvente (în special la cei cu tract gastro-intestinal și cancer genito-urinar).

      Au fost publicate studii observaționale care evaluează DOAC pentru tratamentul CAT, 8-11, dar aceste studii au fost unice, 8,9 au evaluat subtipurile de cancer nerecomandate pentru tratamentul DOAC (de exemplu, gastrointestinal și genito-urinar), 9,10 au avut o dimensiune limitată a probei, 8, 9,11 și/sau au utilizat definiții eterogene ale cancerului activ. 8,10 Am căutat să evaluăm eficacitatea și siguranța rivaroxaban față de LMWH pentru tratamentul CAT la pacienții selectați cu cancer activ care nu includeau tumori maligne gastro-intestinale sau genito-urinare luminale.

      Metode

      Pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban s-au potrivit 1: 1 cu pacienții cărora li s-a administrat LMWH, pe baza scorurilor de înclinație calculate prin regresie logistică multivariabilă. 14 Scorurile de înclinație au fost estimate pe baza factorilor de risc acceptați pentru expunerea diferențială la anticoagulare, inclusiv vârsta (binară, 13 potrivirea scorului de înclinație a fost efectuată cu MatchIT în R v3.4.3 (The R-Project for Statistical Computing).

      Caracteristicile de bază ale scorului de înclinație 1: 1 - cohorte de studiu potrivite

      . Rivaroxaban,%. LMWH,%. Diferența standardizată .
      Demografie
      Vârstă, mediană (25%, 75%), y * 73 (68, 78) 72 (68, 78) -
      Vârsta ≥75 ani 42.2 40.6 0,0306
      Sexul feminin 74.7 71.3 0,0780
      Rasa albă 80.2 80,7 −0,0142
      Index eveniment PE (cu sau fără TVP) 43,5 45.4 −0,0381
      Numai TVP index 56,5 54.6 0,0381
      Locul cancerului primar
      Sân 36.9 35.0 0,0392
      Plămân 43,5 46.3 −0,0572
      Ovar 6.2 6.8 −0,0235
      Pancreas 10.2 8.7 0,0501
      Alte 3.2 3.2 0
      Stadiul cancerului la diagnostic†
      Etapă, mediană (25%, 75%) * 2 (2, 3) 2 (2, 3) -
      Etapa II sau III 98,9 0,0569
      Etapa I sau IV sau necunoscut - - ‡
      Timpul de la primul diagnostic de cancer până la indicele TEV, y§
      Mediană (25%, 75%) * 0,64 (0,13, 2,31) 0,59 (0,13, 2,28) -
      . Rivaroxaban,%. LMWH,%. Diferență standardizată .
      Demografie
      Vârstă, mediană (25%, 75%), y * 73 (68, 78) 72 (68, 78) -
      Vârsta ≥75 ani 42.2 40.6 0,0306
      Sexul feminin 74.7 71.3 0,0780
      Rasa albă 80.2 80,7 −0,0142
      Index eveniment PE (cu sau fără TVP) 43,5 45.4 −0,0381
      Numai TVP index 56,5 54.6 0,0381
      Locul cancerului primar
      Sân 36.9 35.0 0,0392
      Plămân 43,5 46.3 −0,0572
      Ovar 6.2 6.8 −0,0235
      Pancreas 10.2 8.7 0,0501
      Alte 3.2 3.2 0
      Stadiul cancerului la diagnostic†
      Etapă, mediană (25%, 75%) * 2 (2, 3) 2 (2, 3) -
      Etapa II sau III 98,9 0,0569
      Etapa I sau IV sau necunoscut - - ‡
      Timpul de la primul diagnostic de cancer până la indicele TEV, y§
      Mediană (25%, 75%) * 0,64 (0,13, 2,31) 0,59 (0,13, 2,28) -
      *

      Variabilă continuă neinclusă în modelul scorului de înclinație în locul versiunii clasificate.

      Etapele I, II, III și IV și necunoscute au fost incluse separat în modelul scorului de înclinație.

      Date care nu au fost raportate sau raportate pentru întregul studiu de cohortă, pentru a se conforma Politicii de suprimare a dimensiunii celulei a Centrelor pentru serviciile Medicare și Medicaid (disponibile la: https://www.resdac.org/articles/cms-cell-size-suppression -rafturi). Variabilele au fost incluse în algoritmul de potrivire a scorului de înclinație, așa cum este descris în tabel.

      Este posibil ca pacienții să fi avut recidivă ulterioară sau o nouă boală metastatică.

      Analiza noastră primară a evaluat incidența compusă a TEV recurent 13 sau a sângerărilor majore 15 și a mortalității cauzate de toate cauzele la 6 luni, conform abordării intenționate de tratat. Rezultatele secundare au inclus TEV recurente și sângerări majore, individual. TEV recurent a fost identificat utilizând un set validat anterior de coduri de clasificare internațională a bolilor (ICD, revizia a 9-a) sau coduri încrucișate (ICD, revizia a 10-a) pentru diagnosticul externării spitalului pentru TVP și/sau PE în poziția primară de codificare. 13 Sângerările majore au fost identificate utilizând algoritmul Cunningham validat, care identifică spitalizările legate de sângerare în localități intracraniene, gastrointestinale, genito-urinare și în alte locații cu valori predictive pozitive între 89% și 99%. 15

      Au fost efectuate diverse analize de sensibilitate. Prima a fost o abordare în timpul tratamentului prin care pacienții au fost observați timp de până la 12 luni sau până la atingerea punctului final, anticoagulantul indicativ a fost schimbat sau întrerupt (decalaj admisibil de 30 de zile) sau sfârșitul tratamentului SEER-Medicare datele disponibile. În al doilea rând, având în vedere că am inclus mai multe tipuri de cancer cu risc crescut de TEV, 16,17 am efectuat o analiză de sensibilitate pentru a determina dacă istoricul unui pacient cu TEV anterioară a influențat rezultatul. În al treilea rând, am efectuat ponderarea inversă stabilizată a probabilității de tratament (IPTW) pentru ajustarea diferențelor în caracteristicile de bază în funcție de scorurile de înclinație. IPTW stabilizat a fost efectuat în modele amplificate generalizate pe baza a 10.000 de arbori de regresie din pachetul TWANG în software-ul statistic R v3.4.3. Variabilele introduse în acest model au fost aceleași cu cele utilizate în analiza inițială a scorului de înclinație.

      Caracteristicile de bază au fost analizate utilizând statistici descriptive. Modelele de pericole proporționale pentru subdistribuirea riscului concurent au fost potrivite pentru a compara incidențele în timp pentru cohorte, utilizând cmprsk și riscRegresie în R. Rezultatele regresiei au fost raportate ca raporturi de risc (HR) cu intervale de încredere de 95% (IC).

      Rezultate

      Am identificat 2667 de pacienți cu cancer care au avut un CAT tratat cu rivaroxaban sau LMWH. Dintre aceștia, 108 pacienți au fost excluși pentru cancerul gastro-intestinal luminal, 534 pentru cancerul genito-urinar și 269 pentru absența cancerului activ, lăsând 533 de pacienți care au primit rivaroxaban și 1223 care au primit LMWH care au îndeplinit criteriile de incluziune. Potrivirea scorului de tendință (Tabelul 1) a dat 2 grupuri, fiecare conținând 529 de pacienți cărora li s-a administrat rivaroxaban sau LMWH (cei mai mulți au primit enoxaparină). Vârsta medie a pacienților tratați cu rivaroxaban a fost de 73 de ani (percentile 25, 75; 68, 78), iar a pacienților tratați cu LMWH a fost de 72 de ani (68, 78). Pentru populația de 12 luni în curs de tratament, nu a existat nicio diferență semnificativă în durata tratamentului între cele 2 cohorte (P = .43): pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban au primit o mediană de 330 de zile (113, 365) și cei tratați cu LMWH, o mediană de 286 zile (115, 365). Aproape jumătate (44,5%) dintre toți pacienții au avut EP, cu sau fără TVP, ca tromboză index, restul având doar TVP. Cancerul pulmonar (44,9%) a fost cel mai frecvent tip de cancer primar, urmat de sân (36,0%), pancreatic (9,5%), ovarian (6,5%) și altele (3,2%). Peste 98% dintre pacienți au fost diagnosticați cu boală în stadiul II sau III.

      Rivaroxaban nu a fost asociat cu o reducere a punctului final compozit sau a mortalității pentru toate cauzele (Figura 1) față de LMWH. A fost asociat cu o reducere a riscului recurent de TEV (HR, 0,37; IC 95%, 0,15-0,95), dar nu a existat nicio diferență semnificativă în sângerările majore (HR, 1,01; IC 95%, 0,50-2,01). Rezultatele analizei la 12 luni la tratament au fost similare pentru toate rezultatele.

      HR de incidență și subdistribuire pentru rezultatul compus al TEV recurente sau sângerări majore și mortalitatea de toate cauzele scorului de înclinație 1: 1 - analiză potrivită.

      HR de incidență și subdistribuire pentru rezultatul compus al TEV recurente sau sângerări majore și mortalitate de toate cauzele scorului 1: 1 de înclinație - analiză potrivită.

      Analiza de sensibilitate utilizând IPTW stabilizat a arătat că caracteristicile de bază (Tabelul 2) și rezultatele/HR (Figura 2) au rămas în general consistente, comparativ cu analiza potrivită. Deși nu a existat nicio diferență în punctul final compozit sau sângerări majore (HR, 0,63; IC 95%, 0,39-1,06 și HR, 1,06; IC 95%, 0,58-1,91, respectiv), rivaroxaban a fost asociat cu o reducere a recurentei. TEV (HR, 0,38; IC 95%, 0,16-0,90). Analiza de tratament de 12 luni a oferit rezultate similare.

      Caracteristicile de bază ale cohortelor stabilite de studiu de analiză IPTW (analiza sensibilității)

      . Rivaroxaban,% (N = 533). LMWH,% (N = 1223). Diferență standardizată .
      Demografie
      Vârsta ≥75 ani 40.3 39,5 0,016
      Sexul feminin 72.1 72.0 0,001
      Rasa albă 78,5 78.3 0,005
      Index eveniment PE (cu sau fără TVP) 49.4 49,8 −0,009
      Numai TVP index 50.6 50.2 0,009
      Locul cancerului primar
      Sân 29.9 29.0 0,018
      Plămân 44.1 43,8 0,006
      Ovar 7.0 7.1 −0,004
      Pancreas 15.2 15.7 −0,013
      Alte 3.9 4.5 −0,027
      Stadiul cancerului la diagnostic*
      Etapa II sau III 98,5 0,006
      Etapa I sau IV sau necunoscut †
      Timpul de la primul diagnostic de cancer până la indicele TEV, y‡
      . Rivaroxaban,% (N = 533). LMWH,% (N = 1223). Diferență standardizată .
      Demografie
      Vârsta ≥75 ani 40.3 39,5 0,016
      Sexul feminin 72.1 72.0 0,001
      Rasa albă 78,5 78.3 0,005
      Index eveniment PE (cu sau fără TVP) 49.4 49,8 −0,009
      Numai TVP index 50.6 50.2 0,009
      Locul cancerului primar
      Sân 29.9 29.0 0,018
      Plămân 44.1 43,8 0,006
      Ovar 7.0 7.1 −0,004
      Pancreas 15.2 15.7 −0,013
      Alte 3.9 4.5 −0,027
      Stadiul cancerului la diagnostic*
      Etapa II sau III 98,5 0,006
      Etapa I sau IV sau necunoscut †
      Timpul de la primul diagnostic de cancer până la indicele TEV, y‡
      *

      În analiza meciului, etapele I, II, III și IV și necunoscute au fost toate potrivite separat.

      Date care nu au fost raportate sau raportate pentru întregul studiu de cohortă, pentru a se conforma Politicii de suprimare a dimensiunii celulei a Centrelor pentru serviciile Medicare și Medicaid (disponibile la: https://www.resdac.org/articles/cms-cell-size-suppression -rafturi). Variabilele au fost incluse în algoritmul de potrivire a scorului de înclinație, așa cum este descris în tabel.

      Este posibil ca pacienții să fi avut recidivă ulterioară sau o nouă boală metastatică.

      HR de incidență și subdistribuire pentru rezultatul compus al TEV recurente sau sângerări majore și mortalitatea de toate cauzele analizei de sensibilitate IPTW stabilizate.

      HR de incidență și subdistribuire pentru rezultatul compus al TEV recurente sau sângerări majore și mortalitatea de toate cauzele analizei de sensibilitate IPTW stabilizate.

      Datele au fost disponibile pentru 423 de pacienți cu antecedente de TEV (129 rivaroxaban, 294 LMWH). Rezultatele acestei subanalize au fost similare cu cele ale analizei populației generale studiate atât în ​​analiza intenționată de tratare pe 6 luni, cât și în analiza de tratament pe 12 luni. Nu a existat nicio diferență între rivaroxaban și LMWH la 6 sau 12 luni pentru punctul final compozit (HR, 0,35; 95% CI, 0,08-1,54 și HR, 0,15; 95% CI, 0,02-1,14), mortalitatea din toate cauzele (HR, 0,74; IC 95%, 0,52-1,05 și HR, 1,08; IC 95%, 0,80-1,45) sau sângerări majore (HR, 0,66; IC 95%, 0,14-3,15 și HR, 0,29; IC 95%, 0,04-2,31), respectiv. Niciun pacient din cohorta rivaroxaban nu a prezentat recurență a TEV la 6 sau 12 luni.

      Discuţie

      Studiul nostru asupra pacienților selectați cu CAT, fără afecțiuni digestive luminoase gastro-intestinale sau genito-urinare din cauza riscului mai mare de sângerare, a constatat că rivaroxaban este asociat cu un risc redus de TEV recurent vs LMWH fără un impact semnificativ asupra rezultatului compozit, sângerări majore sau a tuturor -mortalitatea cauzată. Aceste date susțin recomandarea că DOAC-urile, inclusiv rivaroxabanul, sunt alternative rezonabile la LMWH-uri pentru tratamentul CAT atunci când sunt utilizate în conformitate cu liniile directoare.