Martin Powell

1 CircleNottingham, Nottingham NHS Treatment Center, Nottingham, Marea Britanie

studiile

Deborata Dutta

2 spitale universitare Nottingham, Nottingham, Marea Britanie

Abstract

Acetat de ulipristal a fost investigat în patru studii de fază 3. În PEARL I, ulipristalul a produs o normalizare semnificativă a pierderii de sânge în decurs de 1 săptămână și a scăzut volumul fibroam. În PEARL II, ulipristal a produs un control al sângerării mai rapid și mai consistent decât acetat de leuprorelină și a avut un profil de efect secundar mai favorabil. Scăderile volumului fibromului induse de Ulipristal au persistat timp de 6 luni, în timp ce fibromele au crescut după oprirea leuprorelinei. PEARL III a arătat că ulipristal a fost eficient în timpul tratamentului de lungă durată, cu noretisteronă reducând în continuare magnitudinea sângerării în perioada de off-tratament. PEARL IV a investigat ulipristal pe parcursul a patru cicluri, constatând o diferență mică între 5 și 10 mg ulipristal, modificări ulterioare ale menstruației și volumului fibromului cu cursuri repetate și nicio creștere a efectelor secundare.

fundal

Acetat de ulipristal (Esmya ®) este un modulator sintetic al receptorilor de progesteron care are efecte predominant inhibitoare asupra receptorului de progesteron. 1 Este din ce în ce mai prescris pentru tratamentul fibroamelor uterine la femeile de vârstă reproductivă pentru ameliorarea simptomelor asociate, cum ar fi menoragia sau ca un pretratament pentru a ajuta la îndepărtarea chirurgicală a fibroamelor. Pentru femeile cu sângerări menstruale abundente și fibroame cu diametrul de cm3 cm, cele mai recente îndrumări de la Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) recomandă oferirea a patru cursuri de 5 mg acetat de ulipristal femeilor cu hemoglobină 102 g/L. 2

O alternativă la ulipristal este grupul de medicamente numite analogi ai hormonului de eliberare a gonadotrofinei (GnRH) (leuprolidă, triptorelină și goserelină). Acestea reduc dimensiunea fibroamelor cu 25% -50% și au fost utilizate pentru a face histerectomiile și miomectomiile mai ușor din punct de vedere tehnic și, de asemenea, pentru a reduce pierderile de sânge. De asemenea, sunt recomandate de NICE. 2 Medicamentul se administrează subcutanat sau prin injecție intramusculară și poate provoca simptome marcate ale menopauzei, inclusiv osteopenie sau chiar osteoporoză cu utilizare pe termen lung dacă nu se administrează concomitent. Când tratamentul este oprit, fibroamele regresează, simptomele menopauzei regresând.

Acetat de ulipristal acționează asupra receptorilor de progesteron ai miometrului și previne stimularea creșterii fibromului prin inhibarea proliferării celulare și provocarea apoptozei. 1,3 Este autorizat pentru tratamentul preoperator al simptomelor moderate până la severe ale fibromului uterin la femeile adulte în vârstă de reproducere. 1 Se prescrie la o doză de 5 mg/zi pentru cure de câte 3 luni fiecare, urmate de o pauză minimă de 2 luni. 1 Esmya a fost introdus în 2012 și a făcut obiectul a patru studii clinice de fază 3 în PGL4001 (acetat de ulipristal) Evaluarea eficacității în reducerea simptomelor datorate programului Leiomiomata uterină (PEARL), care au fost efectuate consecutiv în ultimii 4 ani. 4-8

Pearl I

PEARL I a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în care femeile cu fibroame simptomatice care intenționau să fie supuse unei intervenții chirurgicale au fost randomizate într-un raport de 2: 2: 1 la 5 mg/zi (n = 96) sau 10 mg/zi (n = 98) acetat de ulipristal sau placebo (n = 48) timp de 12-13 săptămâni. 4 Toate femeile din aceste trei grupuri au primit, de asemenea, 80 mg/zi fier oral. Grupurile au fost stratificate după nivel de hematocrit (Hct) (⩽28% și> 28%) și rasă (femei din Africa de Negru sau alte etnii).

Femeile au fost incluse dacă aveau vârsta cuprinsă între 18 și 50 de ani și au avut un scor de evaluare a sângerării picturale (PBAC)> 100 în primele 8 zile de menstruație, uter fibrom cu o dimensiune echivalentă cu gest16 săptămâni de gestație, indicele de masă corporală (IMC) 18-40 kg/m 2, hemoglobină (Hb) 3 cm, dar 4 criterii de excludere au fost orice intervenție chirurgicală uterină anterioară, în afară de cezariană sau conizație cervicală; istoric anterior de ablație endometrială sau embolizare a arterei uterine (EAU); istoric sau orice cancer ginecologic actual, istoric sau diagnostic actual de hiperplazie endometrială, chist ovarian> 4 cm sau polip uterin> 2 cm; și tratamentul anterior sau actual al fibroamelor cu agoniști GnRH sau alți agenți cum ar fi progestogeni, aspirină, acid mefenamic, medicamente anti-fibrinolitice sau glucocorticoizi sistemici. Obiectivele co-primare ale PEARL I au fost reducerea sângerărilor uterine definite ca scor PBAC 4 Modificările mediane totale ale volumului fibromului de la momentul inițial au fost + 3%, -21,2% și, respectiv, -12,3%. Dintre criteriile finale secundare, amenoreea (PBAC 9 (0 pentru nici o durere până la 100 pentru cea mai gravă durere) au fost similare pentru 5 și 10 mg ulipristal, cu reduceri mediane de -5,0 și, respectiv, -5,6.

Pe scurt, PEARL I a arătat că acetatul de ulipristal controlează eficient sângerările excesive și durerile cauzate de fibroame și reduce dimensiunea fibroamelor, cu o frecvență a efectelor secundare asemănătoare cu cea cu placebo. 4

Pearl II

Pe scurt, PEARL II a arătat că ulipristalul nu este inferior leuprorelinei în reducerea sângerării uterine și a dimensiunii fibromului înainte de intervenția chirurgicală, dar are tolerabilitate superioară, cu o incidență mai mică a efectelor secundare adverse, cum ar fi bufeurile și nivelurile scăzute de estradiol. 5

Pearl III și Pearl III Extension

PEARL III a fost un studiu clinic pe termen lung, deschis, de fază 3, realizat la 21 de centre de investigație din patru țări europene în perioada iulie 2010 - noiembrie 2011; 18 centre au participat la o extindere a fazei inițiale a studiului. 6 Studiul a evaluat eficacitatea și siguranța continuă a tratamentului intermitent susținut cu până la patru cure repetate de 3 luni de 10 mg/zi ulipristal pentru tratamentul pe termen lung al simptomelor moderate până la severe ale fibromului uterin.

Studiul a inclus femei în premenopauză cu vârste cuprinse între 18 și 48 de ani, care erau eligibile pentru intervenții chirurgicale cu fibrom și aveau IMC de 18-40 kg/m2, menstruație regulată în cicluri de 22-35 de zile și cu hormon foliculostimulant (FSH) de 10 cm, greu menstruație (PBAC> 100) în zilele 1-8 și dimensiunea uterină echivalentă cu 6 Criteriile de excludere au fost ca pentru PEARL I și II, cu condiția suplimentară că femeile nu ar fi trebuit anterior tratate cu un modulator selectiv al receptorilor de progesteron, cum ar fi ulipristal.

În total, 209 de femei în premenopauză cu menoragie și fibroame au început ulipristal 10 mg/zi în primele 4 zile ale perioadei lor și au continuat acest tratament timp de 3 luni. 6 După primul curs de tratament, 132 de femei au intrat într-o extindere a studiului. La începutul studiului, femeile au fost randomizate într-un raport 1: 1 pentru a primi tratament dublu-orb cu acetat de noretisteronă sau placebo timp de 10 zile la sfârșitul fiecărui curs de tratament pentru a explora reversibilitatea oricărui modulator al receptorilor de progesteron - modificări asociate endometrul datorat ulipristalului și momentul și amploarea următoarei menstruații după tratament.

Punctele finale de eficacitate și siguranță au fost măsurate după primele 3 luni de tratament și apoi după alte trei cursuri din extensie. Rezultatul principal al eficacității a fost proporția femeilor care au fost amenoreice după fiecare curs de ulipristal. Sângerarea a fost evaluată ca fără sângerări, pete, sângerări sau sângerări abundente. Amenoreea a fost definită ca fără sângerare pentru o perioadă continuă de 35 de zile. Obiectivele secundare de eficacitate au fost reducerea dimensiunii celor mai mari trei fibroame, durerea și calitatea vieții.

După prima cură de 10 mg acetat de ulipristal, 164 (78,5%) femei au devenit amenoreice, cu un timp mediu până la amenoree de 3,5 zile. 6 Dintre cei 132 care au participat la cursul de extensie, 89,7% erau amenoreici la sfârșitul celui de-al patrulea curs. Ulipristal singur a redus intensitatea sângerării și noretisterona a redus și mai mult magnitudinea sângerării în perioada de off-tratament. Noretisterona a indus revenirea timpurie a menstruației, cu o mediană de 15 zile comparativ cu 30 de zile pentru grupul placebo la sfârșitul celui de-al patrulea ciclu. Reducerea mediană a volumului fibromului după un tratament a fost de 45%, crescând după patru tratamente la 72%. Această reducere a volumului a fost în mare parte menținută la urmărire la 3 luni de la sfârșitul tratamentului (59%). Îmbunătățirea scorurilor durerii a apărut până în a cincea săptămână și a fost menținută în timpul celor patru cicluri. Scorurile privind calitatea vieții au fost considerabil reduse la sfârșitul tratamentului, comparativ cu scorurile inițiale, cu scoruri medii în intervalul participanților sănătoși și menținute pe tot parcursul și la 3 luni după încetarea tratamentului.

Noretisterona nu a afectat incidența modificărilor non-fiziologice induse de acetat de ulipristal. Creșteri tranzitorii ale grosimii endometriale au fost observate în 6

Studiul Pearl IV

PEARL IV a investigat, de asemenea, utilizarea intermitentă pe termen lung a ulipristalului. A fost un studiu dublu-orb, în ​​grup paralel, pentru a evalua eficacitatea susținută, siguranța și tolerabilitatea cursurilor repetate de 12 săptămâni de 5 sau 10 mg/zi acetat de ulipristal pentru gestionarea pe termen lung a fibromelor simptomatice. 7.8 A fost realizat în 46 de locuri de studiu din 11 țări europene din iunie 2012 până în decembrie 2014. În total, 451 de femei în vârstă de reproducere (18-50 de ani) cu fibroame simptomatice ⩾3 cm și ⩽12 cm și o dimensiune totală a uterului au fost recrutați mai puțin de 16 săptămâni. Au fost alocați aleatoriu de un sistem de răspuns vocal integrat pe web într-un raport de 1: 1 până la 5 sau 10 mg ulipristal, care a fost început în primele 4 zile de menstruație și a implicat un total de până la patru cursuri, fiecare durând 84 de zile . Fiecare curs de 12 săptămâni a fost urmat de un interval fără medicamente până la începutul celei de-a doua sângerări menstruale după finalizarea cursului. Biopsiile endometriale au fost luate la momentul inițial, după al doilea și al patrulea ciclu de tratament și la 3 luni de la sfârșitul celui de-al patrulea ciclu.

Obiectivul principal a fost procentul de femei care erau amenoreice la sfârșitul a două cursuri de ulipristal (partea 1 a studiului) și la sfârșitul celor patru cursuri (partea 2 a studiului). 7.8 Obiectivele secundare au fost volumul fibromului, volumul uterin și reducerea sângerării uterine măsurate prin scorul PBAC.

În general, 75% dintre pacienți au parcurs toate cele patru cursuri. 7 Rata amenoreei după ciclul 4 a fost de 69,6% în grupul de 5 mg și 74,5% în grupul de 10 mg, ceea ce nu a fost semnificativ statistic, în timp ce 48,7% dintre pacienții care au luat 5 mg ulipristal și 60,6% care au luat 10 mg au fost amenoreici în toate cele patru cursuri de tratament. Nu s-a observat nicio diferență în scorurile PBAC între grupurile de 5 și 10 mg în orice moment, cu niveluri medii (mediane) de 139,7 (77,5) și 128,2 (76,0) după patru cure de tratament. Reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale volumului 25% din volum au fost observate la ambele grupuri după fiecare tratament. Procentul pacienților care au obținut această reducere a crescut între primul și al patrulea tratament pentru 5 mg (62,3% vs 78%) și 10 mg (66,5% vs 80,5%) ulipristal. Nu s-au observat diferențe semnificative în scorurile durerii sau în calitatea vieții între 5 și 10 mg ulipristal în orice moment.

Modificări endometriale fiziologice la screening au fost observate la 7,8% dintre pacienții din grupul de 5 mg și 8,4% în grupul de 10 mg. 8 După două cicluri de tratament, aceasta a crescut la 16,3% și, respectiv, 19,2%, scăzând la 16,2% și, respectiv, 10,3%, după patru cure. La 3 luni după finalizarea celui de-al patrulea ciclu, nivelurile de modificări endometriale non-fiziologice au fost similare cu cele din timpul screening-ului (9,0%, respectiv 6,3%). La ultrasunete, 7,4% din toți pacienții din studiu după primul curs au avut grosimi endometriale ⩾16 mm; acestea au revenit la niveluri de screening sub (4,9%) în cursurile de tratament ulterioare.

Cele mai multe reacții adverse (97,6%) au fost ușoare până la moderate și au scăzut în frecvență de la curs la curs în aproape toate categoriile. 7.8 Incidența generală a evenimentelor adverse considerate de investigator ca fiind legate de tratament în cursul tratamentului 4 a fost de 6,1% cu 5 mg ulipristal și 8,0% cu 10 mg. Durerile de cap și bufeurile au fost cele mai frecvent raportate reacții adverse și au apărut la aproximativ 11% dintre pacienți, frecvența acestor evenimente scăzând cu fiecare curs de tratament de succes. Durerea și disconfortul sânului au apărut la ± 3% dintre pacienți, care au scăzut la ± 1% în cursurile de tratament ulterioare. În general, 114 (25,3%) pacienți din studiu s-au retras din orice motiv: 32 din cauza evenimentelor adverse, dintre care 21 au fost considerate a fi legate de medicament, fără nicio diferență aparentă între cele două doze.

Pe scurt, rezultatele PEARL IV au fost comparabile cu cele ale PEARL III și extensia sa. 6 Acest studiu susține astfel utilizarea pe termen lung a cursurilor intermitente de ulipristal.

Puterea și punctele slabe

Punctele forte ale acestor studii sunt obiectivele specifice primare și secundare: reducerea sângerării uterine măsurată de procentul de femei cu scor PBAC 4-8 Studiile au arătat că ulipristal nu este inferior leuprorelinei în scăderea volumului fibromului și uterului, dar este asociată cu efecte secundare la menopauză mai puțin severe decât leuprorelina. Doza mai mare de 10 mg/zi ulipristal nu a fost semnificativ superioară dozei autorizate de 5 mg/zi. 1 Studiile PEARL au arătat că ulipristalul este eficient pentru tratarea fibroamelor preoperator, precum și pentru gestionarea simptomelor, indiferent dacă este planificată sau nu o intervenție chirurgicală. 4-8 Evaluările de siguranță au arătat că administrarea intermitentă repetată de ulipristal este bine tolerată. 6 –8

În ceea ce privește punctele slabe, nici un control placebo nu a fost inclus în studiile PEARL II, III sau IV; cu toate acestea, PEARL I arătase că ulipristal este superior placebo și PEARL II că este non-inferior leuprorelinului. 4-8 În studiile PEARL III și IV mai lungi, un comparator placebo nu ar fi fost etic atunci când s-a dovedit deja un tratament eficace. Studiile au inclus femei cu o dimensiune uterină maximă echivalentă cu 16 săptămâni de gestație și o dimensiune maximă a fibromului de 12 cm, astfel încât efectul ulipristal asupra fibromelor mai mari decât aceasta nu a fost confirmat. Perioada maximă pentru care s-a utilizat ulipristal a fost de 18 luni, cu un decalaj de 2 luni între fiecare curs. Studiile au fost efectuate în cea mai mare parte în țările europene și nu au inclus un număr semnificativ de femei negre - o populație în care fibromele sunt deosebit de răspândite.

Efectele adverse asociate cu ulipristal sunt cefalee, greață, oboseală, bufeuri, dureri de sân și disconfort, care nu au crescut cu mai multe cursuri sau cu creșterea dozei de medicament. 4-8 Șapte (5,3%) femei din PEARL III și 28 (6,1%) din PEARL IV au prezentat cel puțin un eveniment advers grav (SAE), dintre care cel mai frecvent în ambele studii a fost sângerarea uterină excesivă. 6-8 Utilizarea ulipristalului nu este recomandată la femeile cu astm sever care este insuficient controlat de glucocorticoizi. De asemenea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a pilulelor numai cu progestogen, a dispozitivelor intrauterine care eliberează progestogen și a pilulelor contraceptive orale combinate.

Îngroșarea endometrului are loc cu ulipristal, dar inversul se schimbă după oprirea medicamentului și se întoarce menstruația. 6-8 Incidența hiperplaziei nu a crescut cu cursuri repetate de tratament, inclusiv la cei care au primit până la opt cure de 10 mg acetat de ulipristal. Frecvența observată a hiperplaziei este în concordanță cu cea din grupurile de control și prevalența raportată în literatură la femeile premenopauzale simptomatice din această grupă de vârstă (vârsta medie, 40 de ani). 1 Cu toate acestea, investigația este justificată dacă se modifică tiparele de sângerare sau persistă îngroșarea endometrială la 3 luni după întreruperea ulipristalului.

Concluzie

Studiile PEARL au arătat că acetat de ulipristal oferă o opțiune eficientă de tratament alternativ pentru gestionarea pe termen lung a fibroamelor uterine și gestionarea asociată a sângerărilor uterine abundente. Ulipristal s-a dovedit a fi eficient în reducerea durerii și a volumului fibromului, precum și a condus la un număr semnificativ de pacienți care sunt amenoreici și controlează menstruația la> 95% dintre pacienți, verificat prin scorurile PBAC și datele privind calitatea vieții în studiile PEARL. . Deoarece doza mai mare de 10 mg/zi acetat de ulipristal nu este semnificativ superioară dozei autorizate de 5 mg/zi, 1 nu este necesar să se prescrie 10 mg/zi. Grupurile clinice de punere în funcțiune (CCG) reprezintă calea probabilă de punere în funcțiune a ulipristalului în Regatul Unit, unde ar trebui clasificată ca un medicament chihlimbar, cu îngrijire comună atunci când este utilizată pentru tratamentul intermitent al simptomelor moderate până la severe ale fibromului uterin. Medicamentul trebuie început într-un centru specializat și prescris în îngrijirea secundară, dar cursurile ulterioare ar putea fi prescrise de medicul generalist (medicul generalist), pacienții revenind apoi la îngrijirea secundară anual cu o evaluare cu ultrasunete sau mai devreme dacă apar nereguli menstruale.

În viitor, vor fi disponibile mai multe informații despre utilizarea pe termen lung a acetatului de ulipristal dintr-un studiu de siguranță post-autorizare, care urmează 1500 de pacienți care intenționează să primească tratament pe termen lung timp de până la 5 ani și o a doua extindere Studiul PEARL III, care va oferi mai multe detalii cu privire la datele de siguranță și eficacitate pentru până la opt cure de 10 mg/zi ulipristal. Anticipăm că ulipristalul va fi o opțiune alternativă dovedită la intervenția chirurgicală la pacienții cu fibroame și menoragie asociată.

Note de subsol

Declarație de interese conflictuale: Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și/sau publicarea acestui articol.