De la Institutul de Cercetare în Sănătate MedStar și Universitatea Georgetown, Washington, DC, (N.J.W.); Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (MS, W.R.S.); Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, NC (G.G.K.); Institutul de Cercetare Translațională pentru Metabolism și Diabet, Spitalul Florida și Institutul de Cercetări Medicale Sanford-Burnham, Orlando, FL (S.R.S.); și Christen M. Anderson Consulting, Encinitas, CA (C.M.A.).

De la Institutul de Cercetare în Sănătate MedStar și Universitatea Georgetown, Washington, DC, (N.J.W.); Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (MS, W.R.S.); Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, NC (G.G.K.); Institutul de Cercetare Translațională pentru Metabolism și Diabet, Spitalul Florida și Institutul de Cercetări Medicale Sanford-Burnham, Orlando, FL (S.R.S.); și Christen M. Anderson Consulting, Encinitas, CA (C.M.A.).

De la MedStar Health Research Institute și Georgetown University, Washington, DC, (N.J.W.); Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (MS, W.R.S.); Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, NC (G.G.K.); Institutul de Cercetare Translațională pentru Metabolism și Diabet, Spitalul Florida și Institutul de Cercetări Medicale Sanford-Burnham, Orlando, FL (S.R.S.); și Christen M. Anderson Consulting, Encinitas, CA (C.M.A.).

De la Institutul de Cercetare în Sănătate MedStar și Universitatea Georgetown, Washington, DC, (N.J.W.); Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (MS, W.R.S.); Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, NC (G.G.K.); Institutul de Cercetare Translațională pentru Metabolism și Diabet, Spitalul Florida și Institutul de Cercetări Medicale Sanford-Burnham, Orlando, FL (S.R.S.); și Christen M. Anderson Consulting, Encinitas, CA (C.M.A.).

De la Institutul de Cercetare în Sănătate MedStar și Universitatea Georgetown, Washington, DC, (N.J.W.); Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (MS, W.R.S.); Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, NC (G.G.K.); Institutul de Cercetare Translațională pentru Metabolism și Diabet, Spitalul Florida și Institutul de Cercetări Medicale Sanford-Burnham, Orlando, FL (S.R.S.); și Christen M. Anderson Consulting, Encinitas, CA (C.M.A.).

De la MedStar Health Research Institute și Georgetown University, Washington, DC, (N.J.W.); Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (MS, W.R.S.); Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, NC (G.G.K.); Institutul de Cercetare Translațională pentru Metabolism și Diabet, Spitalul Florida și Institutul de Cercetări Medicale Sanford-Burnham, Orlando, FL (S.R.S.); și Christen M. Anderson Consulting, Encinitas, CA (C.M.A.).

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Fundal-

Lorcaserin este un agonist selectiv 5-HT2C evaluat pentru controlul greutății în studiile clinice. Monitorizarea ecocardiografică a fost efectuată pentru a testa ipoteza că agonismul selectiv 5-HT2C ar evita bolile cardiace valvulare.

Metode și rezultate—

Au fost integrate datele ecocardiografice și de modificare a greutății de la 5249 pacienți obezi și supraponderali în 3 studii de fază 3. Durata tratamentului cu 10 mg lorcaserin de două ori pe zi sau placebo a fost de 52 de săptămâni. S-au evaluat proporțiile pacienților care au dezvoltat valvulopatia definită de administrarea produselor alimentare și a medicamentelor (≥ ușoară aortică sau ≥ insuficiență mitrală moderată) și modificări ale gradului regurgitant la fiecare valvă cardiacă. Au fost explorate asocierile posibile între modificarea greutății sau a indicelui de masă corporală și valvulopatia. Noua valvulopatie a fost prezentă la 2,04% din placebo și 2,37% dintre pacienții care au primit lorcaserin la 52 de săptămâni (diferență de risc, 0,33%; interval de încredere de 95%, -0,46 până la 1,13; raport de risc, 1,16 [toți pacienții cu date ecocardiografice suficiente, ultima observație -imputare purtată înainte sau 1,03 [pacienți care au finalizat 52 de săptămâni]). Modificările greutății și ale indicelui de masă corporală au fost asociate negativ cu prezența valvulopatiei în săptămâna 52 (P= 0,02 și P= 0,04, respectiv); o scădere cu 5% a greutății a fost asociată cu un raport de cote de 1,15 pentru valvulopatia definită de Administrarea Alimentelor și Medicamentelor. Cele mai multe modificări ale regurgitației au fost de ± 1 grad în ambele grupuri de tratament la toate valvele cardiace.

Concluzii -

În 3 studii prospective controlate cu placebo, cu date integrate pentru 5249 de pacienți, rata valvulopatiei ecocardiografice a fost similară cu lorcaserina și placebo. Estimările punctuale pentru raporturile de risc au variat de la 1,03 la 1,16 și pot fi cel puțin parțial influențate de o scădere mai mare în greutate în grupul lorcaserin decât în ​​grupul placebo.

Înregistrarea studiilor clinice—

URL: http://www.clinicaltrials.gov. Identificatori unici: NCT00395135, NCT00603291, NCT00603902.

Note de subsol

Referințe

Halford JC, Harrold JA, Boyland EJ, Lawton CL, Blundell JE

. Medicamente serotoninergice: efecte asupra exprimării poftei de mâncare și utilizare pentru tratamentul obezității. Droguri . 2007; 67: 27–55. CrossrefMedlineGoogle Scholar 2.

Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV

. Boală cardiacă valvulară asociată cu fenfluramină-fentermină. N Engl J Med . 1997; 337: 581–588. CrossrefMedlineGoogle Scholar 3.

Weissman NJ, Panza JA, Tighe JF, Gwynne JT

. Istoricul natural al insuficienței valvulare la 1 an după întreruperea tratamentului cu dexfenfluramină. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Ann Intern Med . 2001; 134: 267-273. CrossrefMedlineGoogle Scholar 4.

Weissman NJ, Tighe JF, Gottdiener JS, Gwynne JT

. O evaluare a anomaliilor valvului cardiac la pacienții obezi care iau dexfenfluramină, dexfenfluramină cu eliberare susținută sau placebo. Grup de studiu cu eliberare susținută de Dexfenfluramină. N Engl J Med . 1998; 339: 725–732. CrossrefMedlineGoogle Scholar

  • 5. Centre pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC). Valvulopatie cardiacă asociată cu expunerea la fenfluramină sau dexfenfluramină: brevetul SUA nr. Departamentul de sănătate și servicii umane recomandări provizorii de sănătate publică, noiembrie 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 1997; 46: 1061-1066. MedlineGoogle Scholar
  • 6.

    Baumann MH, Ayestas MA, Dersch CM, Partilla JS, Rothman RB

    . Transportatorii de serotonină, eliberarea serotoninei și mecanismul neurotoxicității fenfluraminei. Ann N Y Acad Sci . 2000; 914: 172–186. CrossrefMedlineGoogle Scholar 7.

    . Medicamente și boli cardiace valvulare. N Engl J Med . 2007; 356: 6-9. CrossrefMedlineGoogle Scholar 8.

    Rothman RB, Baumann MH

    . Acțiuni terapeutice și adverse ale substraturilor transportoare de serotonină. Pharmacol Ther . 2002; 95: 73-88. CrossrefMedlineGoogle Scholar 9.

    Elangbam CS, Job LE, Zadrozny LM, Barton JC, Yoon LW, Gates LD, Slocum N

    . Valvulopatia indusă de 5-hidroxitriptamină (5HT): modificările valvulare compoziționale sunt asociate cu modificări ale transcriptorului receptorului 5HT2B și 5HT la șobolanii Sprague-Dawley. Exp Toxicol Pathol . 2008; 60: 253–262. CrossrefMedlineGoogle Scholar 10.

    Fitzgerald LW, Burn TC, Brown BS, Patterson JP, Corjay MH, Valentine PA, Sun JH, Link JR, Abbaszade I, Hollis JM, Largent BL, Hartig PR, Hollis GF, Meunier PC, Robichaud AJ, Robertson DW

    . Rolul posibil al receptorilor valvulari ai serotoninei 5-HT (2B) în cardiopatia asociată cu fenfluramina. Mol Pharmacol . 2000; 57: 75–81. MedlineGoogle Scholar 11.

    Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, Rauser L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL

    . Dovezi pentru posibila implicare a receptorilor 5-HT (2B) în valvulopatia cardiacă asociată cu fenfluramina și alte medicamente serotoninergice. Circulaţie . 2000; 102: 2836-2841. CrossrefMedlineGoogle Scholar 12.

    Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E

    . Agoniștii dopaminei și riscul de insuficiență valvulară cardiacă. N Engl J Med . 2007; 356: 29–38. CrossrefMedlineGoogle Scholar 13.

    Fidler MC, Sanchez M, Raether B, Weissman NJ, Smith SR, Shanahan WR, Anderson CM

    ; Grupul de studii clinice BLOSSOM. Un studiu randomizat de un an al lorcaserinei pentru scăderea în greutate la adulții obezi și supraponderali: procesul BLOSSOM. J Clin Endocrinol Metab . 2011; 96: 3067–3077. CrossrefMedlineGoogle Scholar 14.

    Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, Sanchez M, Chuang E, Stubbe S, Bays H, Shanahan WR

    ; Modificarea comportamentului și Lorcaserin pentru grupul de studiu pentru gestionarea supraponderalității și obezității (BLOOM). Studiu multicentric, controlat cu placebo, al lorcaserinei pentru controlul greutății. N Engl J Med . 2010; 363: 245–256. CrossrefMedlineGoogle Scholar 15.

    O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, Raether B, Anderson CM, Shanahan WR

    . Studiu clinic randomizat controlat cu placebo al lorcaserinei pentru scăderea în greutate în diabetul zaharat de tip 2: studiul BLOOM-DM. Obezitate (izvorul de argint) . 2012; 20: 1426–1436. CrossrefMedlineGoogle Scholar 16.

    Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA, Chen RR, Park DM, Prieto EB, Gallardo CS, Sengupta D, Dosa PI, Covel JA, Ren A, Webb RR, Beeley NR, Martin M, Morgan M, Espitia S, Saldana HR, Bjenning C, Whelan KT, Grottick AJ, Menzaghi F, Thomsen WJ

    . Descoperirea și relația structură-activitate a (1R) -8-clor-2,3,4,5-tetrahidro-1-metil-1H-3-benzazepină (Lorcaserin), un agonist selectiv al receptorului 5-HT2C al serotoninei pentru tratamentul obezitate. J Med Chem . 2008; 51: 305-313. CrossrefMedlineGoogle Scholar 17.

    Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shamma H, Smith B, Chalmers D, Behan D

    . Lorcaserin, un nou agonist selectiv pentru 5-hidroxitriptamina 2C uman: in vitro și in vivo caracterizare farmacologică. J Pharmacol Exp Ther . 2008; 325: 577–587. CrossrefMedlineGoogle Scholar 18.

    Singh JP, Evans JC, Levy D, Larson MG, Freed LA, Fuller DL, Lehman B, Benjamin EJ

    . Prevalența și determinanții clinici ai insuficienței mitrale, tricuspidiene și aortice (Studiul Framingham Heart) . Sunt J Cardiol . 1999; 83: 897–902. CrossrefMedlineGoogle Scholar 19.

    Gottdiener JS, Bednarz J, Devereux R, Gardin J, Klein A, Manning WJ, Morehead A, Kitzman D, Oh J, Quinones M, Schiller NB, Stein JH, Weissman NJ

    ; Societatea americană de ecocardiografie. Recomandările Societății Americane de Ecocardiografie pentru utilizarea ecocardiografiei în studiile clinice. J Am Soc Echocardiogr . 2004; 17: 1086–1119. MedlineGoogle Scholar 20.

    Zoghbi WA, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Kraft CD, Levine RA, Nihoyannopoulos P, Otto CM, Quinones MA, Rakowski H, Stewart WJ, Wagoner A, Weissman NJ

    ; Societatea americană de ecocardiografie. Recomandări pentru evaluarea severității regurgitației valvulare native cu ecocardiografie bidimensională și Doppler. J Am Soc Echocardiogr . 2003; 16: 777-802. CrossrefMedlineGoogle Scholar 21.

    . Regresie logistică. Circulaţie . 2008; 117: 2395–2399. LinkGoogle Scholar 22.

    Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, Wagoner AD, Flachskampf FA, Pellikka PA, Evangelista A

    . Recomandări pentru evaluarea funcției diastolice a ventriculului stâng prin ecocardiografie. J Am Soc Echocardiogr . 2009; 22: 107–133. CrossrefMedlineGoogle Scholar

  • 23. Abbot Laboratories. Meridia (clorhidrat de sibutramină monohidrat) Monografia produsului. 2005. Google Scholar
  • 24. Laboratoarele Abbott. Sibutramină - Statele Unite. http: //www.sibutraminehttp: //www.com/united-states/en-us 2010. Accesat la 24 aprilie 2012. Google Scholar
  • 25. Agenția de reglementare a medicamentelor și a produselor medicale. Sibutramină: suspendarea autorizației de introducere pe piață, deoarece riscurile depășesc beneficiile. Agenția de reglementare a medicamentelor și a produselor medicale 2010 21 ianuarie; http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsandmessagesformedicines/CON068475. Accesat la 24 aprilie 2012. Google Scholar
  • 26.

    Sachdev M, Miller WC, Ryan T, Jollis JG

    . Efectul pastilelor dietetice derivate din fenfluramină asupra valvelor cardiace: o meta-analiză a studiilor observaționale. Am Heart J. . 2002; 144: 1065–1073. CrossrefMedlineGoogle Scholar 27.

    Hopkins PN, Polukoff GI

    . Riscul bolilor cardiace valvulare asociate cu utilizarea fenfluraminei. Tulburare BMC Cardiovasc . 2003; 3: 5. CrossrefMedlineGoogle Scholar 28.

    Jollis JG, Landolfo CK, Kisslo J, Constantine GD, Davis KD, Ryan T.

    . Fenfluramină și fentermină și constatări cardiovasculare: efectul duratei tratamentului asupra prevalenței anomaliilor valvei. Circulaţie . 2000; 101: 2071–2077. CrossrefMedlineGoogle Scholar 29.

    Jick H, Vasilakis C, Weinrauch LA, Meier CR, Jick SS, Derby LE

    . Un studiu bazat pe populație al medicamentelor care suprimă pofta de mâncare și riscul de insuficiență valvulară cardiacă. N Engl J Med . 1998; 339: 719–724. CrossrefMedlineGoogle Scholar 30.

    Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G

    . Boala cardiacă valvulară și utilizarea agoniștilor dopaminergici pentru boala Parkinson. N Engl J Med . 2007; 356: 39–46. CrossrefMedlineGoogle Scholar

    ecocardiografică