Subiecte

Ratele în creștere ale obezității și ale diabetului zaharat de tip 2 asociate cu obezitatea amenință cu inversarea câștigurilor recente în reducerea ratelor bolilor cardiovasculare și trombotice. Un nou studiu efectuat la șoareci obezi arată că factorul țesut, principalul inițiator al coagulării, promovează și dezvoltarea rezistenței la insulină și a obezității (paginile 1490–1497).

Accesul excesiv la diete bogate în calorii, împreună cu un stil de viață din ce în ce mai sedentar, a dus la o creștere dramatică a obezității și la dezvoltarea ulterioară a sindroamelor „stilului de viață”, inclusiv a bolilor cardiovasculare și trombotice 1. Aceste tulburări asociate obezității s-au crezut mult timp ca fiind o consecință a stării inflamatorii cronice subclinice asociate cu obezitatea, care promovează rezistența sistemică la insulină și hipercoagulabilitatea. În starea obeză, țesutul adipos promovează inflamația prin secreția de citokine inflamatorii, recrutarea celulelor imune și reglarea activării macrofagelor 2,3. La rândul său, inflamația cronică poate duce la rezistența la insulină în mai multe organe, inclusiv țesutul adipos, ficatul și mușchiul scheletic 2. În plus, se observă o stare procoagulantă la subiecții obezi care este mediată în primul rând de hiperactivitatea trombocitelor și de producția excesivă de inhibitor-1 al activatorului de plasminogen și factorul tisular 4 .

Factorul țesut este un factor de coagulare extrinsec care leagă factorul VIIa de a iniția formarea trombinei după leziuni vasculare. Ca o glicoproteină a membranei celulare, factorul tisular declanșează, de asemenea, semnalizarea prin proteina G - receptori cuplați, activați cu protează 1 și 2 (PAR1 și PAR2), care au fost legați de inflamația 5. În schimb, inflamația în timpul infecției severe sau a bolilor vasculare cronice, cum ar fi septicemia și ateroscleroza, pot promova coagularea prin inducerea expresiei factorului tisular pe monocite și celule endoteliale, precum și prin afectarea căilor anticoagulante și fibrinolitice 6,7. În cele din urmă, a fost sugerat semnalizarea factorului tisular - trombină-PAR1 pentru a accelera steatoza hepatică indusă de dieta occidentală 8. Aceste studii sugerează o confuzie de reglementare între obezitate, inflamație și coagulare, în care obezitatea promovează inflamația și coagularea. Dar înțelegerea noastră despre funcția sistemului de coagulare în obezitate și inflamația asociată obezității este limitată și necesită investigații suplimentare.

În acest număr al Medicina naturii, Badeanlou și colab. 9 arată că factorul tisular poate fi la intersecția obezității, inflamației și coagulării. Ei au descoperit că factorul tisular - semnalizarea PAR2 determină creșterea rezistenței la insulină, creșterea în greutate și inflamația prin activarea diferitelor mecanisme în adipocite și macrofage ale țesutului adipos. Astfel, orientarea factorului tisular și a căilor sale din aval poate fi o strategie utilă pentru a reduce creșterea în greutate la persoanele obeze și pentru a trata diabetul de tip 2 asociat cu obezitatea.

Autorii au descoperit că șoarecii lipsiți fie de domeniul citoplasmatic al factorului tisular, fie de PAR2 prezintă obezitate indusă de dietă bogată în grăsimi (HFD), inflamație și rezistență la insulină 9. În plus, utilizând studii de transplant de măduvă osoasă la șoareci obezi, aceștia au identificat rolul posibil al factorului tisular în diferite tipuri de celule din țesutul gras 9. În adipocite, factorul tisular - semnalizarea PAR2 a fost un regulator cheie al obezității induse de dietă, în timp ce în macrofage, a promovat rezistența la insulină mediată de inflamație (Fig. 1). Mai mult, pierderea semnalizării factorului tisular-PAR2 în celulele hematopoietice a dus la reducerea inflamației și la rezistența la insulină ameliorată indusă de HFD fără a afecta greutatea corporală. În schimb, inhibarea factorului tisular - semnalizarea PAR2 în celulele non-hematopoietice, probabil adipocite, cheltuieli energetice sporite și creșterea în greutate redusă ca răspuns la HFD, care ulterior poate atenua inflamația și rezistența sistemică la insulină la acești șoareci.

obezitatea

În condiții normale, echilibrul distribuției energiei între metabolism și apărare (coagulare și inflamație) este strict reglementat. Această reglementare poate merge în ambele direcții, deoarece fiecare sistem fiziologic trebuie să răspundă rapid la influențele mediului într-un mod integrat. Badeanlou și colab. 9 arată că semnalizarea factorului tisular (TF) -PAR2 este o nouă legătură între coagulare și obezitatea indusă de HFD și inflamația și rezistența la insulină asociate acesteia. Activarea semnalizării PAR2 în adipocite de către complexul TF-VIIa promovează obezitatea prin inhibarea cheltuielilor de energie mediate de Akt, în timp ce semnalizarea PAR2 în macrofagele de țesut adipos mediază inflamația și rezistența ulterioară la insulină în condiții obeze.

Din punct de vedere mecanic, cheltuielile energetice sporite s-au propus a fi legate de creșterea semnalizării Akt care afectează genele țintă din aval implicate în obezitate, cum ar fi decuplarea proteinei-2 (UCP-2) și a proliferatorului peroxizomului - receptor activat-α (PPAR-α). În cele din urmă, după efectuarea experimentelor folosind transplantul de măduvă osoasă cu factor tisular umanizat și anticorpi monoclonali specifici speciei, Badeanlou și colab. 9 sugerează un efect direct și rapid al factorului țesutului adipocitar - semnalizarea PAR2 asupra rezistenței la insulină și a răspunsului inflamator, independent de greutatea corporală.

Organismele adulte utilizează resurse - energie - în primul rând pentru a susține funcțiile constitutive și metabolice sau pentru apărare pentru a repara leziunile și a genera răspunsul imun, care poate fi esențial pentru viață, deoarece atât exsanguinarea, cât și infecția necontrolată reprezintă o amenințare imediată și directă pentru un organism. Astfel, este logic ca distribuția energiei între aceste procese să fie sub control strict, permițând o reglare rapidă ca răspuns la intruziunile din mediu, cum ar fi agenții patogeni. De exemplu, studiile anterioare au arătat că semnalizarea receptorului Toll-like 4 (TLR4) activat de agentul patogen poate induce rezistența la insulină în adipocite pentru a redirecționa energia din stocare către răspunsul imun 13. În timpul obezității, calea proinflamatorie TLR4 poate fi activată și prin supra-nutriție prin niveluri ridicate de acizi grași circulanți, care ulterior pot induce rezistență sistemică la insulină 14. Această funcție de altfel benefică în mod normal a TLR4 în medierea fluxului de energie la răspunsul imun este astfel direcționată greșit la persoanele obeze de către țesutul adipos hiperactiv, provocând inflamații inutile care, de asemenea, agravează rezistența la insulină.

Rolul factorului tisular - semnalizarea PAR2 în inflamație, creșterea în greutate și rezistența la insulină arătate de Badeanlou și colab. 9 poate reprezenta, de asemenea, o legătură a căii de coagulare către metabolism, redirecționând în mod natural fluxul de energie de la stocare la inflamație ca răspuns la vătămare. Dar acest lucru poate deveni dăunător în obezitate, atunci când feedback-ul din căile proinflamatorii reglează în sus expresia factorului tisular, ceea ce susține direcționarea greșită a resurselor de la depozitare la inflamație, promovând la rândul său rezistența sistemică la insulină. Acest lucru sugerează că inhibarea terapeutică a factorului tisular - calea de semnalizare PAR2 ar putea fi benefică în ameliorarea diabetului de tip 2 în contextul obezității prin întreruperea uneia dintre căile inflamatorii care leagă obezitatea de rezistența la insulină.

Homeostazia energetică este esențială pentru menținerea unei stări sănătoase, deci nu ar trebui să fie surprinzător faptul că cooperează cu mai multe sisteme fiziologice, reglându-le răspunsurile la multiple stresuri de mediu sau patologice. S-a recunoscut mult timp că sistemul de coagulare este afectat de obezitate, iar studiul lui Badeanlou și colab. 9 arată acum că dinții care leagă coagularea de obezitate, inclusiv factorul tisular, se pot întoarce în ambele direcții, obezitatea provocând o stare procoagulantă și coagularea activă care reglează răspunsul metabolic al țesutului adipos. Studiile viitoare vor determina dacă blocarea specifică a factorului tisular - calea de semnalizare PAR2, fără a afecta funcția de coagulare a factorului tisular 15, va oferi o nouă abordare terapeutică pentru tratarea obezității și a diabetului de tip 2 asociat cu obezitatea.

Referințe

Granger, D.N., Rodrigues, S.F., Yildirim, A. & Senchenkova, E.Y. Microcirculația 17, 192–205 (2010).

Gregor, M.F. & Hotamisligil, G.S. Annu. Rev. Immunol. 29, 415–445 (2011).

Olefsky, J.M. & Glass, C.K. Annu. Rev. Fiziol. 72, 219–246 (2010).

Darvall, K.A., Sam, R.C., Silverman, S.H., Bradbury, A.W. & Adam, D.J. Euro. J. Vasc. Endovasc. Chir. 33, 223–233 (2007).

Riewald, M. și Ruf, W. Crit. Îngrijire 7, 123-129 (2003).

Tilley, R. și Mackman, N. Semin. Tromb. Hemost. 32, 5-10 (2006).

Esmon, C.T. Tromb. Rez. 114, 321-327 (2004).

Kassel, K.M. și colab. A.m. J. Pathol. 10.1016/j.ajpath.2011.07.015 (9 septembrie 2011).

Badeanlou, L. și colab. Nat. Med. 17, 1490–1497 (2011).

Opal, S.M. Crit. Care Med. 28, S77 - S80 (2000).

Leclerc, V. și Reichhart, J.M. Immunol. Rev. 198, 59-71 (2004).

Hotamisligil, G.S. Natură 444, 860–867 (2006).

Song, M.J., Kim, K.H., Yoon, J.M. & Kim, J.B. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 346, 739–745 (2006).

Shi, H. și colab. J. Clin. Investi. 116, 3015-3025 (2006).

Ahamed, J. și colab. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 103, 13932–13937 (2006).