Roluri Conceptualizare, Curarea datelor, Analiza formală, Scriere - schiță originală

metaboliților

Departamentul de afiliere pentru pediatrie, Universitatea Inje, Spitalul Sanggye Paik, Universitatea Inje, Colegiul de Medicină, Seul, Republica Coreea

Investigarea rolurilor, metodologie, validare

Afilieri Molecular Recognition Research Centre, Korea Institute of Science and Technology, Seoul, Republica Coreea, Departamentul de Chimie, Universitatea Coreea, Seoul, Republica Coreea

Roluri Curarea datelor, investigații, metodologie, supraveghere

Departamentul de Afiliere Chimie, Universitatea Coreea, Seul, Republica Coreea

Roluri de supraveghere, scriere - recenzie și editare

Departamentul de afiliere pentru medicină internă, Universitatea Inje, Spitalul Sanggye Paik, Colegiul de Medicină al Universității Inje, Seul, Republica Coreea

Scrierea rolurilor - recenzie și editare

Departamentul de afiliere pentru medicină internă, Universitatea Inje, Spitalul Sanggye Paik, Colegiul de Medicină al Universității Inje, Seul, Republica Coreea

Roluri de supraveghere, scriere - recenzie și editare

Institutul de afiliere pentru cercetarea mediului, Universitatea Yonsei, Colegiul de Medicină, Seul, Republica Coreea

Roluri Conceptualizare, Investigație, Supraveghere, Scriere - proiect original

Departamentul de afiliere pentru pediatrie, Universitatea Inje, Spitalul Sanggye Paik, Universitatea Inje, Colegiul de Medicină, Seul, Republica Coreea

  • Shin-Hye Kim,
  • Ji-won On,
  • Heesoo Pyo,
  • Kyung Soo Ko,
  • Jong Chul a câștigat,
  • Jiyeon Yang,
  • Parcul Mi Jung

Corecţie

19 decembrie 2018: Kim SH, On Jw, Pyo H, Ko KS, Won JC, și colab. (2018) Corecție: Fracții procentuale ale metaboliților di (2-etilhexil) ftalat urinar: Asociere cu obezitatea și rezistența la insulină la fetele coreene. PLOS ONE 13 (12): e0209724. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0209724 Vizualizați corecția

Cifre

Abstract

Obiectiv

Am evaluat asocierea fracțiunilor procentuale de metaboliți di (2-etilhexil) ftalat urinar (DEHP) cu obezitate și rezistență la insulină la fetele coreene.

Metode

În total, au fost recrutate 137 de fete, cu vârste cuprinse între 6 și 13 ani (65 de cazuri de supraponderalitate și 72 de controale). Au fost determinați indicii antropometrici și modelul homeostatic al indicelui de rezistență la insulină (HOMA-IR). Patru metaboliți DEHP urinari majori au fost analizați în probe de urină la fața locului prin cromatografie de gaze-spectrometrie de masă tandem, inclusiv ftalat de mono (2-etilhexil), ftalat de mono (2-etil-5-hidroxihexil) (MEHHP), mono (2-etil-5) ) -oxohexil) ftalat (MEOHP) și mono (2-etil-5-carboxipentil) ftalat.

Rezultate

Nu au existat diferențe semnificative în concentrațiile urinare ale metaboliților DEHP între grupurile supraponderale și cele de control. Fracția procentuală a MEHHP (MEHHP%) dintre toți metaboliții DEHP a fost semnificativ mai mare la fetele prepubertale supraponderale decât la martori (P = 0,035). MEHHP% a fost asociat pozitiv cu percentila indicelui de masă corporală, circumferința taliei, procentul de grăsime corporală și indicele HOMA-IR la fetele prepubertale. După ajustarea pentru covariabile, fetele prepubertale dintr-o quartilă MEHHP% mai mare s-au dovedit a avea un raport de șanse mai mare pentru obezitatea centrală decât cele dintr-o quartilă inferioară (raporturi de șanse: 5,05 pentru quartila 3; 7,30 pentru quartila 4). Rata relativă de oxidare a MEHHP la MEOHP a fost asociată negativ cu percentila indicelui de masă corporală și circumferința taliei la fetele prepubertale. Cu toate acestea, nu a fost observată o astfel de asociere la fetele pubertare.

Concluzii

MEHHP% a fost asociat pozitiv cu obezitatea și rezistența la insulină la fetele prepubertale. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida legăturile cauzale dintre metabolismul ftalatului modificat și susceptibilitatea crescută la rezistența la insulină la copii.

Citare: Kim S-H, On J-w, Pyo H, Ko KS, Won JC, Yang J, și colab. (2018) Fracțiuni procentuale ale metaboliților di (2-etilhexil) ftalat urinar: asociere cu obezitatea și rezistența la insulină la fetele coreene. PLOS ONE 13 (11): e0208081. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208081

Editor: Elena Baixeras, Universitatea din Malaga, SPANIA

Primit: 15 ianuarie 2018; Admis: 12 noiembrie 2018; Publicat: 27 noiembrie 2018

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele sale de informații de suport.

Finanțarea: Această lucrare a fost susținută de un grant (către SHK, 2013) de la Asociația Coreeană pentru Diabet. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Abrevieri: IMC, indicele de masă corporală; CI, interval de încredere; Cr, creatinină; CYP, citocromul P450; DEHP, di (2-etilhexil) ftalat; HOMA-IR, evaluarea modelului homeostatic al rezistenței la insulină; MECPP, mono (2-etil-5-carboxipentil) ftalat; MEHHP, mono (2-etil-5-hidroxihexil) ftalat; MEHP, mono (2-etilhexil) ftalat; MEOHP, mono (2-etil-5-oxohexil) ftalat; SAU, raportul de cote; RRM, rata relativă a metabolismului; WC, circumferința taliei

Introducere

Rata relativă de metabolism (RRM) a fost calculată ca raport de concentrație molar produs-precursor după cum urmează: RRM1 = [[MEHHP] + [MEOHP])/[MEHP]; RRM2 = ([MEOHP]/[MEHHP]) × 10; RRM3 = [MECPP]/[MEHP].

S-a sugerat că ftalații sunt obezogeni și pot induce obezitate și tulburări metabolice [1]. Această ipoteză a fost susținută de studii anterioare pe animale care arată că expunerea la ftalat crește greutatea corporală și rezistența la insulină [4-6]. Rezistența la insulină este definită ca o afectare a capacității țesuturilor periferice de a prelua și utiliza glucoza ca răspuns la acțiunea insulinei, ceea ce duce la hiperinsulinemie. Rezistența la insulină este puternic asociată cu obezitatea centrală (viscerală) și cu un risc crescut de sindrom metabolic și diabet de tip 2. Posibilele mecanisme ale dezvoltării rezistenței la obezitate/insulină la expunerea la ftalat au fost sugerate după cum urmează: activarea receptorilor activați de proliferator peroxizom, inhibarea hormonului tiroidian și a androgenilor și interferența directă cu expresia genei receptorului insulinei [7].

În ultimele decenii, relația dintre expunerea la DEHP și rezistența la obezitate/insulină a fost investigată în studii la om [8-13]. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii au fost inconsistente și au depins de caracteristicile demografice ale subiecților. Două S.U.A. Studiile epidemiologice bazate pe datele anchetei naționale de sănătate și nutriție au demonstrat asocieri pozitive ale concentrațiilor urinare ale metaboliților DEHP cu circumferința taliei (WC) și obezitatea în S.U.A. adulți [8, 12], în timp ce un alt studiu a raportat o asociere negativă între concentrația unui metaboliți DEHP urinari specifici și indicele de masă corporală (IMC) în S.U.A. femei în vârstă [9]. În ceea ce privește rezistența la insulină, un studiu anterior nu a găsit nicio relație semnificativă a concentrațiilor urinare ale metaboliților DEHP cu evaluarea modelului homeostaziei indicelui de rezistență la insulină (HOMA-IR) în S.U.A. bărbați adulți [12], în timp ce studii mai recente au găsit asociații pozitive în S.U.A. adulți [10], adulți belgieni cu obezitate [13] și o populație coreeană în vârstă [11]. S-a sugerat că vulnerabilitatea la ftalați în ceea ce privește rezistența la insulină poate fi diferită, în funcție de etnie și sex; cu toate acestea, posibilul mecanism nu a fost încă explicat în mod adecvat [9].

Studiile anterioare au arătat că fracțiile procentuale ale metaboliților secundari ai DEHP, care pot reflecta modelele metabolismului DEHP în organisme, diferă, în funcție de specia și vârsta animalelor de laborator [14, 15]. În mod similar, la om, s-a raportat că raporturile metaboliților DEHP diferă, în funcție de factorii demografici ai subiecților. De exemplu, s-au observat rapoarte mai mari între MEHHP/MEOHP în populația europeană comparativ cu cele din persoanele din SUA, Taiwan și Israel [16]. S-a raportat că rata conversiei metabolice MEHP-la-MEHHP la sugari și copii este mai rapidă decât cea la adulți [17, 18]. Prin urmare, am speculat că rezultatele inconsistente ale studiilor anterioare privind relația dintre metaboliții DEHP urinari și rezistența la obezitate/insulină ar putea fi parțial explicate prin diferențe în rata metabolismului DEHP.

În acest studiu, am evaluat dacă concentrațiile de metaboliți DEHP individuali și fracțiile procentuale ale acestora sunt legate de indicii obezității și rezistența la insulină la fete.

Subiecte și metode

Subiecte și proiectarea studiilor

Măsurători antropometrice și stadializare pubertară

Greutatea corporală și procentul de grăsime corporală au fost măsurate folosind un analizor de compoziție corporală InBody 720 (Biospace Co., Ltd., Seoul, Coreea), iar înălțimea a fost măsurată folosind un stadiometru (Dongsahn Jenix Co., Seoul, Coreea). IMC (kg/m 2) pentru fiecare subiect a fost calculat pe baza acestor măsuri. Măsurarea WC a fost luată în punctul mediu dintre cel mai înalt punct al crestei iliace și cel mai jos punct al cutiei toracice, la sfârșitul unei expirații normale, cu subiecții în poziție verticală. Procentilele de înălțime, greutate și IMC specifice vârstei și genului au fost calculate pentru fiecare subiect pe baza diagramelor naționale de referință [19]. Excesul de greutate a fost definit ca IMC ≥ 85 a percentilă, iar obezitatea centrală a fost definită ca valori ale WC ≥ 90 a percentilă pentru vârstă și sex.

Deoarece rezistența la insulină crește în perioada pubertară, maturizarea sexuală a sânului a fost determinată la toți subiecții de către un endocrinolog pediatric în conformitate cu sistemul de stadializare Tanner [20]. Scara Tanner definește cinci etape secvențiale ale maturizării sexuale, de la prepubertate (etapa 1) până la maturitate (etapa 5). Etapa 2 indică debutul dezvoltării sexuale secundare și începutul pubertății; prin urmare, subiecții care au atins cel puțin stadiul 2 al dezvoltării sânilor au fost grupați ca fete pubertale, în timp ce cei care nu au atins acest stadiu au fost clasificați ca fete prepubertale.

Analiza metaboliților DEHP urinari

Am prezentat concentrațiile în urină ale metaboliților DEHP în trei forme, înainte de corecție (μg/L), concentrații corecte de creatinină în urină (μg/g Cr) și concentrații corectate în greutate specifică urină (SG) (μg/L). O concentrație corectată cu creatinină este o valoare a concentrației DEHP urinare măsurate (μg/L) împărțită la nivelul creatininei în urină (g/L), care este cea mai comună metodă de ajustare a diluției urinare în biomonitorizarea concentrațiilor chimice urinare. Cu toate acestea, mai mulți parametri fiziologici, inclusiv vârsta, funcția renală și masa musculară influențează concentrațiile de creatinină în urină. Prin urmare, am folosit și concentrațiile corectate de SG, care nu sunt influențate de vârstă și de masa musculară. Formula de corecție este Pc = P x [(1.024-1)/(SG-1)], unde Pc este concentrația de metaboli DEHP corectată SG (μg/L), iar P este concentrațiile experimentale ale metaboliților DEHP [21].

Fracțiunile procentuale ale metaboliților DEHP au fost calculate ca raport procentual dintre concentrația molară a unui metabolit specific și suma concentrațiilor molare ale tuturor metaboliților DEHP. De exemplu, MEHP% a fost determinat ca raportul [MEHP]/[[MEHP] + [MEHHP] + [MEOHP] + [MECPP]) × 100. De asemenea, am calculat rata relativă a metabolismului (RRM) pentru a estima producția rata metaboliților DEHP de la precursorii lor. RRM-urile au fost calculate ca raporturi de concentrație molară produs-precursor, după cum urmează: RRM1, [[MEHHP] + [MEOHP])/[MEHP]; RRM2, ([MEOHP]/[MEHHP]) × 10; și RRM3, [MECPP]/[MEHP] (Fig. 1). Astfel, RRM1 reprezintă rata de hidroxilare a MEHP la MEHHP, în timp ce RRM2 și RRM3 reprezintă ratele de oxidare de la MEHHP la MEOHP și respectiv de la MEHP la MECPP.

Teste de laborator pentru rezistența la insulină

Probele de sânge au fost obținute în ziua prelevării de urină, după un post de 10 ore peste noapte. Nivelurile de glucoză plasmatică au fost măsurate utilizând o analiză enzimatică (Pureauto S GLU; Daiichi, Tokyo, Japonia), iar nivelurile serice de insulină au fost măsurate utilizând o analiză imunoradiometrică (INS-Irma; Biosource, Nivelles, Belgia). Rezistența la insulină la subiecți a fost estimată utilizând indicele HOMA-IR, care este cel mai frecvent utilizat marker surogat pentru rezistența la insulină la copii. HOMA-IR prezintă o bună corelație cu testul de clamp hiperinsulinemic - euglicemic, care este standardul de aur pentru măsurarea rezistenței la insulină. Indicele HOMA-IR a fost calculat ca glucoză de post (mg/dL) × insulină de post (μU/mL)/405 [22].

analize statistice

Distribuțiile metaboliților DEHP urinare sunt prezentate în Tabelul 2 și S2 Fig. Toate concentrațiile de metaboliți au fost peste limitele de detectare. Dintre metaboliții urinari ai DEHP, MECPP a fost detectat la cea mai mare concentrație, urmat de MEHHP, MEOHP și MEHP. Fracția procentuală a fost, de asemenea, cea mai mare pentru MECPP% (50,3%) dintre metaboliții DEHP individuali, urmată de MEHHP% (22,5%), MEOHP% (17,9%) și MEHP% (9,4%).

Concentrațiile și fracțiunile procentuale ale metaboliților DEHP urinare sunt stratificate în funcție de starea pubertă și obezitate din Tabelul 3. Nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de metaboliți DEHP urinare între fetele supraponderale și cele de control, indiferent de statutul pubertal. Dintre fetele prepubertale, un procent MEHHP semnificativ mai mare a fost găsit la fetele supraponderale decât la martori (Tabelul 3 și S2 Fig), în timp ce MEHP%, MEOHP% și MECPP% nu au fost semnificativ diferite în funcție de starea obezității. La fetele pubertare, nu s-au identificat diferențe semnificative în fracțiunile procentuale ale metaboliților DEHP urinari între grupurile supraponderale și cele de control.

RMN-urile metaboliților DEHP au fost stratificate în funcție de starea de obezitate și pubertate (tabelul S1). Un RRM2 semnificativ mai mic a fost găsit la fetele supraponderale decât la controale, dar numai la fetele prepubertale. Nu s-au găsit diferențe semnificative în RRM1 și RRM2, indiferent de starea de obezitate și pubertate.

După controlul percentilelor de vârstă și înălțime, MEHHP% a fost asociat pozitiv cu procentul IMC, WC și procentul de grăsime corporală la fetele prepubertale (Tabelul 4 și Fig. 2). OR-urile ajustate pentru obezitate centrală au crescut în cazul cuartilelor MEHHP% mai mari și au fost de 5,05 pentru quartile 3 și 7,30 pentru quartile 4 (Fig 3). Cu toate acestea, la fetele pubertare nu s-au găsit asociații semnificative între fracțiunile procentuale ale metaboliților DEHP și indicii antropometrici. RRM2 a arătat o asociere negativă semnificativă cu percentila IMC și WC la fetele prepubertale (tabelul S2). La fetele pubertare, nu s-au găsit asociații semnificative între RMR ale metaboliților DEHP și indicii obezității.

Pentru quartile MEHHP% mai mari, percentila IMC și WC au crescut la fetele prepubertale (P-pentru-tendința Fig 3. Rapoarte de șanse ajustate (OR) și intervale de încredere de 95% pentru obezitate centrală la fetele prepubertale, stratificate cu procente fracțiuni de mono (2 -etil-5-hidroxihexil) ftalat (MEHHP%) quartile (ajustate pentru vârsta și înălțimea percentilelor).

OR ajustat pentru obezitate centrală a crescut semnificativ pentru% mai mari de MEHHP% quartile (P-pentru-tendință = 0,014).

Fetele prepubertare din cea mai înaltă quartilă de MEHHP% au avut indicii HOMA-IR semnificativ mai mari comparativ cu cele din cea mai mică quartilă (P = 0,035).

Discuţie

În acest studiu, am constatat că fetele prepubertale obeze au prezentat un MEHHP% mai mare și au scăzut RRM2, sugerând o rată afectată a conversiei metabolice MEHHP-la-MEOHP. Procentul MEHHP la fetele prepubertale a fost asociat pozitiv cu markeri ai obezității, inclusiv percentila IMC, WC și procentul de grăsime corporală. Mai mult, MEHHP% s-a corelat pozitiv cu rezistența la insulină la fetele prepubertale chiar și după ajustarea pentru starea de obezitate. Din câte știm, acest studiu este primul care arată o corelație pozitivă între MEHHP% și un marker de rezistență la insulină (indicele HOMA-IR) la copii.

Am observat diferențe legate de pubertate în corelațiile dintre fracțiunile procentuale ale metaboliților DEHP și parametrii metabolici în acest studiu. Această constatare poate fi legată de starea estrogenului endogen și de modificările ulterioare ale activității enzimatice CYP [36]. Studiile la animale au demonstrat că hormonii feminini, inclusiv estradiolul și progesteronul, pot influența rata metabolismului medicamentelor prin modificarea expresiei CYP hepatică [37, 38]. Mai mult, rezultatele unui studiu experimental recent au sugerat că estradiolul poate modifica activitatea enzimatică a CYP2C9 hepatic uman [39], ceea ce ar putea explica parțial diferențele în asocierea dintre metabolismul DEHP și obezitate legate de starea de pubertate sau de vârstă. Cu toate acestea, deoarece acesta a fost un studiu transversal care a inclus doar fete coreene, impactul pubertății asupra relației dintre obezitate și metabolismul DEHP este încă o întrebare deschisă.

Studiul nostru a avut câteva limitări. În primul rând, nu am evaluat tiparele dietetice și aportul de calorii la subiecții studiați. În al doilea rând, proiectarea transversală a studiului a limitat inferența cauzalității. În al treilea rând, am folosit probe de urină cu un singur loc pentru a măsura metaboliții DEHP urinari. Cu toate acestea, aceasta este prima încercare de a corela fracțiile procentuale ale metaboliților DEHP individuali cu obezitatea centrală și rezistența la insulină la copii. Mai mult, am demonstrat o relație semnificativă între MEHHP% și rezistența la insulină/obezitate centrală la fetele prepubertale, chiar și după controlul vârstei și stării obezității.

Concluzii

În concluzie, un procent mai mare de MEHHP și un raport de concentrație molară mai scăzut al MEOHP/MEHHP au fost asociate cu obezitatea și rezistența la insulină la fetele prepubertale. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă alterarea metabolismului MEHHP-la-MEOHP este o cauză sau o consecință a obezității la copii și a rezistenței la insulină. Potențialele legături cauzale dintre ratele relative ale metabolismului DEHP și perturbările metabolice la copii necesită investigații suplimentare.