Genetica obezității a atins standarde cantitative doar în ultimele decenii (Marti și colab., 2008).

generală

Termeni asociați:

  • Rezistenta la insulina
  • Sindromul Prader-Willi
  • Apnee obstructivă în somn
  • Leptina
  • Grelina
  • Fenotip
  • Mutaţie
  • Obezitatea
  • Receptorul melanocortinei 4

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Medicina genomică și obezitatea

Introducere

Genetica apneei obstructive în somn

Distribuția obezității și a grăsimii corporale

Genetica obezității a făcut obiectul mai multor analize detaliate. 27 78 81 Au fost întreprinse numeroase experimente de încrucișare pe modele animale de obezitate, sugerând că peste 85 de loci potențiali de trăsături cantitative pot regla greutatea corporală sau grăsimea corporală. 78 Cu toate acestea, doar câțiva oameni par să aibă mutații genetice la genele omoloage.

Interesul recent a fost îndreptat spre elucidarea genelor care reglează expresia unei game de proteine ​​implicate în axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală-tiroidiană. Prin bucle complexe de feedback pozitiv și negativ, inclusiv semnalizarea de la grăsime, mușchi, ficat și tractul gastro-intestinal, aceste proteine ​​afectează apetitul, rotația nutrienților și termogeneza (vezi Tabelul 84-2). Unele gene pot avea efecte care variază în funcție de sex, vârstă și subfenotipuri și care sunt influențate diferențial de factorii de mediu.

Un interes potențial în ceea ce privește OSA sunt genele asociate cu leptina, o proteină cu un număr de efecte pleiotropice relevante pentru fenotipul OSA. Șoarecii cu deficit de leptină sunt în mod evident obezi, la fel ca și cazurile foarte rare la om cu deficit de leptină. Cu toate acestea, majoritatea oamenilor obezi, inclusiv pacienții cu OSA, 83 au niveluri crescute de leptină, sugerând că obezitatea umană și OSA sunt asociate cu rezistența la leptină. O țintă pentru leptină este pro-opiomelanocortina (POMC), o proteină precursoră în hipotalamus pentru alte câteva proteine ​​implicate în homeostazia greutății, inclusiv hormonul stimulator alfa-melanocit. 84 Oamenii cu mutații POMC sunt obezi. 85 Rezultatele primei analize de legătură publicate la nivelul genomului pentru AHI arată o legătură sugestivă către o zonă de pe cromozomul 2, în apropierea genei POMC. 7

Obezitatea: factori genetici

O perspectivă asupra geneticii obezității - sensibilitatea ar putea crește înțelegerea noastră asupra căilor fiziologice care controlează homeostazia energetică. În ciuda eredității ridicate, căutarea genelor de susceptibilitate la obezitate a fost o provocare. Studiile de gene candidate, care se bazează pe cunoștințele din studiile pe animale și cazurile monogene, au furnizat unele dovezi ale asocierii dintre variantele comune și trăsăturile de susceptibilitate la obezitate. Cu toate acestea, apariția studiilor de asociere la nivel de genom a oferit adevărata descoperire, identificând mai mult de 50 de loci genetici asociați robust cu trăsături legate de obezitate. În timp ce aceste loci explică doar o fracțiune din ereditate, este de așteptat ca acestea să contribuie la elucidarea biologiei care stă la baza riscului obezității.

Etiologia obezității

Hanna-Maaria Lakka M.D., Ph.D., Claude Bouchard Ph.D., în Managementul chirurgical al obezității, 2007

EPIDEMIOLOGIE GENETICĂ, NIVELURI DE ERITABILITATE

Interesul pentru genetica obezității a crescut considerabil în ultima vreme. Există o agregare familială semnificativă a multor fenotipuri de obezitate, incluzând excesul de masă corporală sau procentul de grăsime corporală, excesul total abdominal, grăsimea subcutanată și viscerală și excesul de grăsime gluteofemorală. Epidemiologia genetică a fost de ajutor în definirea amplorii contribuției genetice la obezitate din perspectiva populației. Nivelul de ereditate, care a fost luat în considerare într-un număr mare de studii despre gemeni, adopție și familie, este fracțiunea de variație a unei populații cu o trăsătură (de exemplu, IMC) care poate fi explicată prin transmiterea genetică. Estimările nivelului de ereditate depind de modul în care sunt concepute studiile și de tipurile de rude pe care se bazează. De exemplu, studiile efectuate cu gemeni monozigoți și dizigotici, sau cu gemeni monozigoți crescuți în afară, au dat cele mai ridicate niveluri de ereditate, valorile grupându-se în jur de 70%. În contrast, studiile de adopție au generat cele mai scăzute estimări de ereditate, de la aproximativ 10% la 30%. Studiile de familie au găsit, în general, niveluri de ereditate intermediare între rapoartele studiilor de gemeni și de adopție.

Anchete recente întreprinse cu colaborarea subiecților cu obezitate severă și obezitate morbidă, împreună cu informații obținute despre părinții, frații și soții lor, sugerează că contribuția genetică la obezitate poate reprezenta aproximativ 25% până la 40% din diferențele individuale în IMC. Pe baza recentelor creșteri dramatice ale prevalenței obezității, s-au ridicat îndoieli serioase cu privire la valorile ridicate ale eredității pentru fenotipurile greutate-înălțime, cum ar fi IMC.

Cronobiologie: sincronizarea biologică în sănătate și boală

3.2 Patologiile metabolice sunt frecvent asociate cu tulburări circadiene

Acum vor fi descrise unele dintre anomaliile circadiene observate în modelele genetice și experimentale de obezitate și diabet.

Studiile experimentale efectuate la șoareci au arătat că aportul excesiv de energie al unei diete bogate în grăsimi este asociat cu mai multe anomalii circadiene. Perioada ceasului suprachiasmatic endogen este alungită în raport cu cea a șoarecilor martor hrăniți cu o dietă standard de chow. 137.154 În plus, perioada zilnică de comportament de hrănire este prelungită, datorită consumului crescut de alimente în partea târzie a perioadei obișnuite de odihnă (ziua la șoareci). În plus, variațiile zilnice ale hormonilor metabolici la șoarecii hrăniți cu conținut ridicat de grăsimi sunt atenuate, cu niveluri plasmatice mai ridicate și mai mici de leptină și, respectiv, corticosteron. 137.154 Variațiile zilnice sau de zi-noapte în expresia genelor de ceas ale țesuturilor periferice la șoarecii hrăniți cu conținut ridicat de grăsimi s-au dovedit a avea modificări majore de 154.155 sau modificări minore. 29.156 cea mai frecventă

Linia de șoarece care poartă mutația db, care invalidează receptorul de leptină, este un model clasic de obezitate asociat cu diabet zaharat sever și hipertensiune. Amplitudinea activității - ritmul de odihnă și tensiunea arterială sunt diminuate la șoarecii db/db. 157.158 Caracteristicile oscilațiilor genei ceasului în ficat sunt semnificativ modificate comparativ cu cele observate la șoarecii martor db/+. 157 Diabetul experimental de tip 1 indus de streptozotocin, care distruge celulele β pancreatice, este asociat cu mai multe tulburări circadiene. În special, amplitudinea oscilațiilor genelor de ceas este redusă în ficatul șoarecilor diabetici. 159 Mai mult, efectele întârzierii fazei luminii sunt crescute la șoarecii tratați cu streptozotocină. 160 În ambele cazuri, tratamentul acut cu insulină normalizează modificările circadiene.

Obezitatea la om este asociată cu un ritm mai aplatizat și fragmentat al temperaturii încheieturii mâinii. 161 În plus, variațiile zilnice ale toleranței la glucoză, care scad de obicei pe parcursul zilei la subiecții slabi, sunt inversate la subiecții obezi cu sau fără diabet de tip 2. 162 La nivel molecular, mARN-urile genei de ceas din țesutul adipos visceral au fost corelate cu adipozitatea, cel puțin la femei. 163.164 Utilizând biopsii seriale ale țesutului adipos alb la aceiași indivizi, nu se detectează nicio modificare semnificativă în caracteristicile oscilațiilor genei ceasului la pacienții supraponderali/obezi cu sau fără diabet de tip 2, comparativ cu subiecții slabi. 165 Acest studiu contrastează astfel cu majoritatea constatărilor din studiile pe animale raportate mai sus. Fie că diferențele se datorează tipului de țesut adipos alb (de exemplu, subcutanat vs. retroperitoneal), severității bolilor metabolice sau diferențelor interspecifice justifică în mod clar investigații suplimentare.

Imunitate înnăscută și mucoasă în tractul gastrointestinal în curs de dezvoltare

Steven J. McElroy,. Akhil Maheshwari, în Avery's Diseases of the Newborn (Ediția a X-a), 2018

Obezitatea

Ecosistemul intestinal este un modulator important al activităților metabolice ale gazdei, dintre care unele sunt importante pentru patogeneza obezității. Studiile metagenomice ale microbiotei la pacienții obezi demonstrează o prezență crescută a genelor implicate în recoltarea energiei. Alte căi metabolice mediate de microbiotă includ creșterea lipogenezei hepatice, de exemplu, scăderea oxidării acizilor grași în mușchii scheletici și inflamația cronică mediată de lipopolizaharide în țesutul adipos (Reinhardt și colab., 2009).

Imunitate înnăscută și mucoasă în tractul gastrointestinal în curs de dezvoltare

Obezitatea

Modele modificate de colonizare bacteriană sunt evidente în obezitate. La modelele animale de obezitate genetică, șoarecii obezi au modele de colonizare microbiene distinct diferite în comparație cu colegii lor slabi cu bacterii, număr mai mare la Firmicutes și mai mic la Bacteroidetes. Aceste schimbări microbiene sunt observate și în modele animale obezitate induse de dietă prin plasarea șoarecilor pe o dietă occidentală prelungită (Reinhardt și colab., 2009). La om, obezitatea la copii este crescută în formula față de sugarii alăptați. Și, după cum sa discutat mai devreme, există diferite modele de colonizare microbiană între aceste două grupuri, sugerând că ecosistemul lor poate juca un rol în tendința de obezitate. Într-un studiu longitudinal al obezității la copii, sugarii care au dezvoltat ulterior obezitatea, în comparație cu sugarii care au menținut o greutate normală în copilărie, au avut un model microbian fecal care conținea concentrații mai mici de Bifidobacterium și concentrații mai mari de S. aureus. Obezitatea a fost asociată cu inflamație cronică de grad scăzut; astfel, reducerea organismului comensal Bifidobacterium și prezența crescută a organismului patogen S. aureus pot contribui, parțial, la patogeneza inflamației cronice (Kalliomaki et al, 2008).

În plus, ecosistemul intestinal este un modulator important al activităților metabolice ale gazdei, dintre care unele sunt importante pentru patogeneza obezității. Studiile metagenomice ale microbiotei la pacienții obezi demonstrează o prezență crescută a genelor implicate în recoltarea energiei. Alte căi metabolice mediate de microbiotă includ creșterea lipogenezei hepatice; scăderea oxidării acizilor grași în mușchiul scheletic; și inflamația cronică mediată de LPS în țesutul adipos (Reinhardt și colab., 2009).

Obezitate, determinanți ai: aspecte genetice

4.2 Transgenici

Studiile efectuate pe animale transgenice au adăugat o nouă profunzime și câteva surprize la înțelegerea noastră a geneticii obezității (Tabelul 3). Această nouă tehnologie produce două tipuri de animale modificate prin modificarea liniei de celule germinale. Un tip de șoarece transgenic supraexprimă o anumită peptidă. Un exemplu de obezitate produsă prin supraexprimare este șoarecele galben-obez. Supraexprimarea fie a proteinei agouti în sine, fie a unei peptide legate de agouti va produce obezitate masivă.

Tabelul 3. Modele transgenice care afectează grăsimea corporală

Creștere majoră Creștere mică
Knept-ul LeptineiReceptorul glucocorticoidului creier antisens
Knock-out-ul receptorului de leptinăSupraexpresia Glut-4 în grăsimi
Eliminarea receptorului melanocortinei-4Supraexprimarea CRH
n-HLH2 knock-outKnock-out molecula de adeziune intracelulară
Supraexprimarea AgoutiAblația țesutului adipos maro
Knock-out POMCKnock-out FABP II
Supraexprimarea AGRPKnock-out Bombesin-3
Knock-out al receptorului serotoninei 2CDeficient de receptor CCKA - Glutamină de șobolan: supraexprimarea aminotransferazei F6-P
Scăderea sensibilității îmbunătățite la dieta bogată în grăsimi
Supraexprimarea leptineiKnock-out UCP-1
MCHSupraexprimarea MCH
Knut-out Glut-4Efectul bloc al dietei bogate în grăsimi
Supraexpresia LPLKnock-out PTB-1B
Expresie excesivă a glucokinazei-
Knock-out dopamină D-1R-
Proteinkinaza A (RIα) eliminată-

A doua strategie transgenică este de a produce întreruperea țintită a unei singure gene - un așa-numit knock-out. Eliminarea producției de leptină sau eliminarea receptorului melanocortinei-4 din hipotalamus va produce fiecare obezitate masivă. Aceste rozătoare proiectate s-au dovedit a fi extrem de utile pentru disecția mecanismelor care reglementează echilibrul energetic și pentru înțelegerea căilor biologice care duc la slăbiciune sau grăsime.

Controverse în neuropatia diabetică

2.2 Șobolani Zucker

Șobolanul Zucker (fa/fa) este cel mai cunoscut și cel mai utilizat model de șobolan genetic. Mutația fa a fost descoperită de Zucker și Zucker (Coffee, Greenwood și Johnson, 1990) în încrucișări între șobolani Sherman și Merck stoc M (tulpina 13M). Animalele homozigote pentru alela fa devin obeze în mod vizibil la vârsta de 3-5 săptămâni, iar la vârsta de 14 săptămâni compoziția corpului lor este de peste 40% lipide. Șobolanii obezi Zucker nu devin hiperglicemici, dar sunt hiperlipemici, hipercolesterolemici, hiperinsulinemici și dezvoltă hipertrofie și hiperplazie adipocitară (Alderson și colab., 2003; Bray, 1977; Kurtz, Morris și Pershadsingh, 1989). Șobolanul Zucker a fost, de asemenea, ocazional utilizat în investigații ale diabetului zaharat noninsulino-dependent de obezitate. În studiile noastre cu acest model, am constatat că disfuncțiile vasculare și neuronale s-au dezvoltat la o rată mai lentă la șobolanii obezi Zucker decât la modelul de șobolan cu diabet zaharat Zucker (ZDF) al diabetului de tip 2 (vezi mai târziu). În ambele modele, insuficiența vasculară a precedat încetinirea vitezei de conducere a nervului motor, care apare la vârsta de 12-14 săptămâni la șobolanii ZDF și la vârsta de 32 de săptămâni la șobolanii obezi Zucker (Oltman și colab., 2005).

Publicații recomandate:

  • Metabolismul celular
  • Despre ScienceDirect
  • Acces de la distanță
  • Cărucior de cumpărături
  • Face publicitate
  • Contact și asistență
  • Termeni si conditii
  • Politica de Confidențialitate

Folosim cookie-uri pentru a ne oferi și îmbunătăți serviciile și pentru a adapta conținutul și reclamele. Continuând sunteți de acord cu utilizarea cookie-urilor .