Progestinele (P) prescrise la doze mari fără estrogen concomitent pot trata, de asemenea, în mod eficient simptomele vasomotorii menopauzale, în special P4 micronizat administrat la 300 mg la culcare, în prezența problemelor de somn.

gestagen

Termeni asociați:

  • Agent contraceptiv
  • Acetat de medroxiprogesteronă
  • Agent contraceptiv oral
  • Estradiol
  • Estrogen
  • Terapie hormonală
  • Înlocuirea hormonilor
  • Cancer mamar
  • Progesteron

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Endometrioza

Khaled Zeitoun, Serdar E. Bulun, în Enciclopedia hormonilor, 2003

IX.E Progestine

Se crede că progestinele acționează prin inducerea decidualizării și atrofiei țesutului endometrial în cadrul implanturilor endometriotice. Progestinele interferează, de asemenea, cu creșterea foliculară, probabil printr-un mecanism central pe unitatea hipofizară - hipotalamică, dar este posibil și un efect ovarian local. Acest lucru va duce la scăderea nivelului de estrogen.

Progestinele pot fi administrate pe cale orală, de exemplu, acetat de medroxiprogesteron 20-30 mg pe cale orală sau pe cale intramusculară (im) ca în cazul acetatului de Depo-medroxiprogesteron în doză de 150 mg im la fiecare 1 până la 3 luni. Acetatul de noretindronă, un progestin 19-nortestosteron activ oral, a avut, de asemenea, succes în controlul endometriozei dureroase în studii mici. Efectele secundare ale progestinelor includ sângerări anormale, modificări ale dispoziției, depresie, dureri de cap, creștere în greutate, balonare, greață și o scădere a HDL. În general, progestinele sunt mai bine tolerate decât danazolul și puțini pacienți își întrerup medicamentele din cauza efectelor secundare. Progestinele au un efect benefic asupra durerii și conduc la regresia leziunilor. Cu toate acestea, efectul asupra ratei sarcinii nu este diferit de cel al gestantei insarcinate. Progestinele sunt o alternativă eficientă și ieftină pentru pacienții care nu tolerează danazolul, agoniștii GnRH sau contraceptivele orale.

Sindromul ovarian polichistic

Progestine

Progestinele sunt adecvate pentru femeile care necesită protecție endometrială, dar nu sunt interesate sau adecvate pentru OCP. Progestinele ciclice favorizează sângerarea de sevraj și previn hiperplazia endometrială.

Dozare

Progestin sintetic: acetat de medroxiprogesteron 5-10 mg pe zi pe cale orală timp de 7 până la 10 zile la fiecare 1-2 luni. Progestin bioidentic: progesteron micronizat 200-400 mg pe zi pe cale orală timp de 10 zile la fiecare 1-2 luni. Crema bio-identică cu progesteron nu a fost evaluată în studiile de cercetare și nu este clar dacă astfel de creme pot oferi niveluri consistente suficiente pentru protecția uterului.

Precauții

Poate apărea sedare sau confuzie.

Neoplazie endometrială preinvazivă

Expunere confuză la progestin

Progestinele, indiferent dacă sunt endogene sau farmacologice, modifică citologia glandei endometriale și extind variabil compartimentul stromal pentru a modifica relațiile glandular - stromal. Leziunile EIN expuse la progestine tind să prezinte contracție nucleară și omogenizarea cromatinei grosiere (Fig. 17.26), cu modificări pseudodeciduale responsabile de separarea glandelor, făcându-le să pară mai puțin aglomerate. În schimb, nucleele glandelor din endometrul secretor normal se măresc foarte mult, iar proporția glandelor la stromă variază în funcție de înălțime în funcționalitate. Rezultatul paradoxal este că, în prezența progestinelor, leziunile EIN devin mai blande, iar endometrul normal mai îngrijorător. În forma sa cea mai extremă, pacientele însărcinate cu fenomenul Arias-Stella au atipie epitelială dramatică cauzată de poliploidie, iar aceste zone demonstrează de obicei o decualizare stromală minimă, rezultând o arhitectură aglomerată a glandelor.

Programul terapiei cu progestin pentru EIN poate fi continuu sau necontinuu; acest lucru va influența fondul hormonal pe baza căruia trebuie interpretate biopsiile de supraveghere ulterioară. Unii clinici preferă terapia cu progestative prelungite, în esență nedeterminate, în timp ce alții utilizează un regim întrerupt cu vărsare endometrială intermitentă. 91 Nu există consens în recomandarea unei abordări față de cealaltă. Retragerea progestinelor într-un regim întrerupt poate induce apoptoză masivă și vărsare endometrială, care contribuie la eliminarea țesutului neoplazic. 92 Pe de altă parte, terapia continuă cu progestin, cum ar fi cea furnizată de un dispozitiv intrauterin impregnat cu progestin (DIU), a fost raportată a fi eficientă în tratarea unor tipuri de cancer endometrial. 93,94

Pentru pacienții cu regim de progestin întrerupt sau care au finalizat un studiu de progestine, biopsiile de supraveghere trebuie efectuate la câteva săptămâni după o sângerare de retragere postprogestin. Acest lucru evită dificultățile interpretative ale confuziei modificărilor stromale și glandulare cauzate de progestine și se aplică criteriile obișnuite de diagnostic EIN.

Diagnosticul endometrului biopsiat sub influența progestinelor prezintă patologului dificultăți interpretative și semantice. Niciuna dintre schemele de diagnostic histopatologic precancer endometrial, inclusiv hiperplazia OMS și criteriile de diagnostic EIN, nu au fost destinate a fi aplicate în cadrul terapiei cu progestin activ. Cu toate acestea, atunci când sunt prezente caracteristici de diagnostic, leziunile EIN pot și trebuie diagnosticate printr-un efect de progestin. Citologia nucleară se poate schimba în glandele endometriale normale și leziunile de fundal ca răspuns la progestine, dar se menține distincția structurală între cele două și, de multe ori, activitatea mitotică este mai mare în glandele lezionale. 95.96 Multe leziuni EIN rebiopsiate în mijlocul unui curs de progestative terapeutice nu vor mai fi diagnosticate din cauza modificărilor citologice și arhitecturale. Acestea pot persista ca leziuni localizatoare, care ar trebui diagnosticate descriptiv cu o recomandare pentru rebiopsie, de preferință după retragerea progestinului. Patologul ar trebui să comunice în mod clar aceste dificultăți de diagnostic induse de progestin clinicianului, astfel încât acesta să poată înțelege beneficiile potențiale ale întreruperii terapiei pentru a obține un obiectiv final mai definitiv.

Reabilitarea metabolică a pacienților cu fibromialgie

Rezistenta la insulina

Progestinele din pilulele contraceptive și terapia de substituție hormonală induc rezistența la insulină la unele femei. Efectele clinice ale rezistenței la insulină includ grăsimi sanguine crescute, hipertensiune arterială și obezitate (Gaspard și Lefebvre 1990, Gossain și colab. 1983; Panay și Studd 1997; Ramamoorthy și colab. 1989; Skouby și colab. 1987; Spellacy și colab. 1975). Din experiența autorului, unele femei care utilizează progestine au sindroame dureroase miofasciale rezistente la tratament, probabil din cauza unei deficiențe de energie intramusculară, care încetează să apară numai atunci când întrerupe utilizarea progestinelor (Lowe 1991, 1992, 2000).

Consumul crescut de glucoză intracelulară indus de hormonul tiroidian, simultan cu rezistența la insulină indusă de progestin, poate genera simptome care imită supraestimularea hormonului tiroidian. Pentru ca unele femei să utilizeze doze eficiente de hormon tiroidian în timpul reabilitării metabolice, trebuie să înceteze utilizarea progestinelor.

Hormoni steroizi de reproducere și dezvoltare sexuală

Progestine

Progestinele sau steroizii care au activitate progestativă sunt derivate dintr-o hidrocarbură steroidă saturată cu 21 de carbon, cunoscută sub numele de pregnan. Principalul hormon progestativ secretat în sânge este progesteronul, care este sintetizat și secretat de corpul galben, placentă și cortexul suprarenal. Ca și în cazul estrogenilor, majoritatea progesteronului este transportat în fluxul sanguin de proteinele plasmatice, lăsând liber un procent mic (2%). Soarta progesteronului plasmatic depinde de metabolismul hepatic, extrahepatic și extra-suprarenalian. Inactivarea metabolică a progesteronului în sarciniol este realizată de ficat.

Progestinele pot fi administrate pe cale orală, locală sau prin injecții intramusculare Progesteronul este disponibil pentru administrare enterală; cu toate acestea, în general, nu este administrat în acest mod, deoarece concentrațiile în sânge rămân scăzute din cauza metabolismului hepatic extins la prima trecere. Biodisponibilitatea progestinelor poate fi crescută prin injecții intramusculare în ulei, prin supozitoare vaginale sau prin substituții sintetice ale moleculei, ceea ce reduce semnificativ metabolismul hepatic. Activitățile biologice ale progestinelor sunt observate în principal în timpul fazei luteale a ciclului menstrual și a sarcinii și pot fi găsite în Tabelul 32-2. .

Medicamente care modifică comportamentul

Aplicații clinice

Progestinele sintetice au fost utilizate în mod tradițional în medicina comportamentală veterinară pentru a trata o varietate de probleme. S-a susținut că sunt eficiente în tratarea problemelor care variază de la roaming, perversiune sexuală, comportament rau, lătrat obsesiv, distructivitate, săparea găurilor, urmărirea mașinii, timiditate excesivă și uciderea păsărilor de curte până la pulverizarea urinei și agresivitate.

Motivul tratamentului s-a bazat pe faptul că unele comportamente sunt direct afectate de hormonii masculini și, prin urmare, tratamentul cu progestine sintetice poate contracara aceste efecte. În plus, efectele sedative ale progestinelor ar fi putut fi, de asemenea, considerate utile. Cu toate acestea, această abordare de tratament nu ia în considerare cauza care stă la baza multor dintre comportamentele tratate. De asemenea, trebuie remarcat faptul că adăugarea de hormon feminin poate să nu imite neapărat îndepărtarea hormonului masculin, astfel încât efectul progestinelor nu se datorează neapărat suprimării sau contracarării hormonului masculin. Eșecul tratamentului este frecvent și efectele adverse ale progestinelor inacceptabile. În prezent, progestinele sintetice ar trebui considerate medicamente de ultimă instanță, nu numai din cauza numeroaselor efecte secundare ale acestora, ci și pentru că sunt disponibile multe alte medicamente care afectează în mod direct cauza problemei de comportament și, prin urmare, sunt mai eficiente din punct de vedere clinic.

Progestinele pot fi medicamentul ales pentru unele comportamente dimorfice sexual care nu răspund la castrare. La pisici, progestinele au fost utilizate pentru a trata cu succes marcarea urinei, 42% dintre pisici manifestând scăderea sau încetarea pulverizării. Bărbații răspund semnificativ mai bine decât femelele. Prin urmare, rata de succes este mult mai slabă la femeile tratate cu progestine comparativ cu tratamentul cu anxiolitice, cum ar fi fluoxetina, diazepamul sau buspirona. Cu toate acestea, la bărbați este raportată o rată de succes similară pentru terapia cu progestin față de terapia anxiolitică. Au existat rapoarte privind utilizarea cu succes a progestinelor în tratamentul agresivității inter-masculine.

La câini, progestinele au fost utilizate pentru a trata agresivitatea „dominantă”, marcarea urinei, montarea, agresiunea între bărbați (6/8 câini au răspuns) și pseudosarcina.

Cancer endometrial

Carien L. Creutzberg, Gini F. Fleming, în Clinical Radiation Oncology (Ediția a treia), 2012

Terapie hormonală

Agenții progestativi sunt terapia hormonală standard pentru boala avansată sau metastatică de gradul 1 sau 2, în special pentru tumorile cu progesteron receptori pozitivi. 228.229, 230, 231 Ratele de răspuns raportate variază de la 15% la 34%, cu o durată medie de răspuns de câteva luni. Pentru receptorii de progesteron și/sau receptorii de estrogeni au fost observate rate de răspuns de până la 77%, spre deosebire de 9% pentru tumorile receptorilor negativi. 228.229 Cu toate acestea, nivelurile de pozitivitate a receptorilor de progesteron (folosind teste imunohistochimice actuale) care prezic răspunsul la terapia hormonală nu sunt bine stabilite. GOG a folosit cicluri alternative de terapie cu tamoxifen și progestin în încercarea de a utiliza tamoxifen pentru a regla în sus receptorul de progesteron, raportând o rată de răspuns de 27%. 232 Ratele de răspuns la o astfel de terapie nu au fost comparate cu terapia cu progestin cu un singur agent în niciun studiu randomizat. Pentru pacienții cu progresie a bolii după un răspuns la progestine, pot fi luați în considerare inhibitori de tamoxifen și aromatază.

Contracepție

Mecanism de acțiune

Componenta progestinică a pilulelor combinate previne ovulația prin inhibarea secreției de gonadotropină. Aceasta este secundară suprimării de către agentul progestativ a secreției de LH. Agentul estrogenic suprima hormonul foliculostimulant (FSH). Cu toate acestea, este important de reținut că, chiar dacă foliculii se dezvoltă, ceea ce se observă în mod obișnuit cu o combinație de pastile de 20 µg sau mai puțin, acești foliculi nu se dezvoltă suficient și componenta progestativă inhibă în continuare creșterea LH necesară ovulației. Componenta progestinică funcționează și prin îngroșarea mucusului cervical și modificarea endometrului astfel încât să nu fie receptivă la implantare. Endometrul într-un mediu dominant cu progestin este decidualizat și atrofic. Aceste efecte inferioare ale tractului genital sunt suficiente în sine pentru a permite o bună contracepție. De fapt, multe metode numai cu progestin funcționează în principal prin îngroșarea mucusului cervical și decualizarea mucoasei endometriale.

Fiziologia și patologia axei reproductive feminine

Progestine sintetice

Progestinele sintetice îmbunătățesc diferențierea endometrială și antagonizează efectele proliferative ale estrogenului asupra endometrului (vezi Fig. 17-22). 126.316 Efectele progestinelor sau progesteronului natural includ limitarea creșterii endometriale induse de estrogen și prevenirea hiperplaziei endometriale. Absența progesteronului sintetizat în mod natural în stările anovulatorii este motivul pentru administrarea unui progestin.

Cea mai comună indicație pentru administrarea de progestin ciclic pe termen lung este de a preveni malignitatea endometrială la un pacient cu SOP și expunerea cronică la estrogen a endometrului. O combinație de contraceptive orale este tratamentul de alegere în aceste cazuri. Dacă pacientul nu poate utiliza un contraceptiv oral din anumite motive (de exemplu, antecedente de tromboembolism), un progestin poate fi administrat în mod ciclic pentru a preveni hiperplazia endometrială. Înainte de administrarea unui progestin (sau contraceptiv oral), sarcina trebuie exclusă. În tratamentul oligomenoreei asociate cu SOP, sângerarea de sevraj ordonată și limitată poate fi realizată prin administrarea unui progestin precum MPA (5 mg/zi) timp de cel puțin 10 zile la fiecare 2 luni. Alternativ, acetat de noretindronă la 5 mg/zi sau acetat de megestrol la 20 mg/zi poate fi administrat timp de 10 zile la fiecare 2 luni. Absența sângerării de retragere necesită o pregătire suplimentară.

În tratamentul sângerărilor uterine excesive (de exemplu, hipermenoree sau polimenoree), aceste progestine la doze zilnice mai mari (20 mg/zi de MPA, 10 mg/zi de acetat de noretindronă sau 40 mg/zi de megestrol acetat) sunt prescrise pentru 2 săptămâni pentru a induce modificări stromale predeciduale în endometru. Un flux intens de retragere a progestinei urmează de obicei în decurs de 3 zile după administrarea ultimei doze. Ulterior, tratamentul cu progestativ repetat (5 mg/zi de MPA, 5 mg/zi de acetat de noretindronă sau 20 mg/zi de acetat de megestrol) este oferit ciclic pentru cel puțin primele 10 zile din fiecare altă lună pentru a asigura efectul terapeutic. Eșecul progestinului de a corecta sângerările neregulate necesită reevaluare diagnostic, cum ar fi biopsia endometrială. Sângerarea de sevraj previzibilă în câteva zile după fiecare ciclu de administrare a progestinului sugerează absența malignității endometriale.

Cancer endometrial

Carien L. Creutzberg, Gini F. Fleming, în Clinical Radiation Oncology (Ediția a patra), 2016

Terapie hormonală

Agenții progestativi sunt adesea aleși ca primul tratament pentru boala avansată sau metastatică de gradul 1 sau gradul 2, în special pentru tumorile PR-pozitive. 258-260 Ratele de răspuns raportate variază de la 15% la 34%, cu o durată medie de răspuns de câteva luni. Pentru tumorile PR- sau ER-pozitive s-au observat rate de răspuns de până la 77%, spre deosebire de 9% pentru tumorile receptorilor negativi. 258.261 Pentru pacienții relativ asimptomatici cu status necunoscut al receptorilor și boala de gradul 1 sau gradul 2, progestinele trebuie luate în considerare înainte de chimioterapia mai toxică.

Testele IHC actuale pentru a determina nivelurile de pozitivitate a receptorilor hormonali nu prezic răspunsul la terapia hormonală. GOG a studiat cicluri alternative de terapie cu tamoxifen și progestin, în încercarea de a utiliza tamoxifen pentru a regla în sus PR, raportând o rată de răspuns de 27%. 260 Acest lucru nu a fost comparat cu terapia cu progestin cu un singur agent în niciun studiu randomizat. Pentru pacienții cu progresie a bolii după un răspuns la progestine, pot fi luați în considerare inhibitori de tamoxifen și aromatază. Multe dintre studiile mari de terapie cu progestin au fost finalizate cu ani în urmă și nu este sigur că ratele de răspuns ar fi la fel de mari folosind criterii de răspuns curente mai stricte. Raportarea toxicității a fost, de asemenea, mai puțin completă atunci, iar progestinele pot determina creșterea în greutate și creșterea riscului de tromboză la o populație deja predispusă la aceste complicații. Boala de gradul 3 este puțin probabil să răspundă la terapia hormonală (258 Unele date sugerează că doze chiar mai mici de MPA pot fi la fel de eficiente. Încercările recente de a combina terapia hormonală cu inhibarea mTOR au fost descrise anterior.