Șobolanii DS hrăniți cu o dietă bogată în sare (8% NaCl) au scăzut activitatea Na + K + -ATPase în hipotalamus comparativ cu cea a șobolanilor DR (Abdelrahman și colab., 1995).

Termeni asociați:

  • Oxid de azot
  • Angiotensina II
  • 20 Acid hidroxicosatetraenoic
  • Ion de sodiu
  • Modelul șobolanului
  • Insuficienta cardiaca
  • Hipertrofia ventriculului cardiac
  • Hipertensiune
  • Șobolan hipertensiv spontan
  • Renin

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Volumul I

David G. Gardner,. Wei Ni, în vitamina D (ediția a treia), 2011

Șobolani sensibili la sare Dahl

Șobolanul Dahl sensibil la sare (DSS) și șobolanul Dahl rezistent la sare (DSR), care reprezintă controlul normotensiv, este unul dintre modelele de șobolan consangvinizat care a fost utilizat pe scară largă pentru studierea hipertensiunii sensibile la sare. Când animalele DSS și DSR sunt plasate pe o dietă bogată în sare, șobolanii DSR obțin doar o creștere minoră a tensiunii arteriale, în timp ce șobolanii DSS dezvoltă hipertensiune în 4-6 săptămâni.

Modele animale de boală renală

3.1.2 Șobolan sensibil la sare Dahl

dahl

Figura 16.4. Introgresia cromozomului Brown Norvegia 13 (BN13) în șobolanul Dahl sensibil la sare (DSS) îmbunătățește nefropatia.

(A) Șobolanii BN13 și (B) DSS au fost hrăniți fie cu dietă cu sare normală (NSD, 0,4% NaCl), fie cu dietă bogată în sare (HSD, 8% NaCl) timp de 4 săptămâni de la vârsta de 12 săptămâni. Șobolanii BN13 hrăniți cu NSD au prezentat histologie renală normală, dar șobolanii BN13 care au fost hrăniți cu HSD au demonstrat nefropatie mică (săgeți) aruncată în proteine ​​în OM și IM. Șobolanii DSS care au fost hrăniți fie cu NSD, fie cu HSD au prezentat nefropatie, cum ar fi aruncări de proteine ​​(săgeți) în Cx, OM și IM; contracția capilarelor glomerulare în Cx (capul săgeții); și dilatarea tubulară (asterisc) în OM. Imaginile au fost realizate cu un microscop Olympus BX41 folosind obiective de 10 × (bară de scală: 500 μm) și 40 × (bară de scară: 200 μm). CKD, boală renală cronică.

Modele de investigare a metabolismului cardiac

Modele hipertensive neinvazive

Șobolani sensibili la sarea Dahl

Șobolanul sensibil la sare Dahl a fost descris ca un model pentru studierea tranziției de la hipertrofia compensată la HF [45]. Tulpina dezvoltă hipertensiune primind o dietă bogată în sare. Acest lucru duce la hipertrofie LV și IC se dezvoltă la 15-20 săptămâni [87] .

Hipertensiune spontană

Animalele modelului bine stabilit de șobolan hipertensiv spontan (SHR) prezintă hipertensiune genetică. Aceste animale prezintă funcție cardiacă normală la 12 luni și dezvoltă IC la 18-24 luni. Datorită dezvoltării IC doar după 18-24 de luni și o rată de aproximativ 50% dintre animalele care dezvoltă IC [88], modelul poate fi foarte scump. Există substrene ale SHR, care sunt mai sensibile la o dietă bogată în sare și accident vascular cerebral (de exemplu, SHR predispus la accident vascular cerebral [89,90]) sau dezvoltă IC mult mai devreme (de exemplu, SHHF [91]).

Renin-angiotensin-aldosteron

Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la creșterea tensiunii arteriale. Infuzia pe termen lung, cum ar fi angiotensina, induce hipertensiune, ducând la hipertrofie cardiacă și poate duce în cele din urmă la IC [92]. Acest model pare să aibă anumite asemănări cu înfășurarea renală, totuși abordarea este mai puțin invazivă.

Rolul preventiv al calikreinei renale - Sistemul kininic în faza incipientă a hipertensiunii și dezvoltarea de noi medicamente antihipertensive

Makoto Katori, Masataka Majima, în Progrese în farmacologie, 1998

3 șobolani sensibili la sare Dahl

În contrast, Arbeit și Serra (1985) au raportat că nivelul mai scăzut al calikreinei urinare se datorează scăderii excreției de calikreină renală, mai degrabă decât unor cantități mai mari de inhibitori în urină, o anomalie a enzimei sau o enzimă inactivă. Un alt raport (Rapp și colab., 1984) a afirmat că modelul de focalizare izoelectrică a calikreinei urinare a șobolanilor S arată că calikreina are un conținut mai scăzut de acid sialic decât cel al șobolanilor R și că tratamentul cu calikreină de la șobolani R cu neuraminidază o transformă în modelul de tip S de pe gel. Studiul privind transplantul de rinichi la pacienții nefrectomizați bilateral a arătat că BP-urile grupurilor trans-transplantate devin intermediare între cele ale grupurilor de control cu ​​rinichi transplantate (R/R și S/S), unde genotipul rinichi-genotipul receptorului este indicat R/S și S/R. Ordinea de rang a excreției urinare de calikreină este R/R = R/S> S/R = S/S (Churchill și colab., 1995). Prin urmare, chiar și la șobolanii cu tulpină Dahl, deși excreția redusă a calikreinei urinare poate fi secundară leziunii renale, aceasta poate provoca hipertensiune.

Istorii de caz în descoperirea recentă a drogurilor

8.12.15 Efectele inhibitorului ROMK 61 la șobolani sensibili la sare Dahl

FIG. 23. Tratamentul terapeutic al șobolanilor sensibili la sare Dahl menținut anterior pe o dietă cu sare de 4% timp de 5 săptămâni cu compusul 61 (3 și 10 mg/kg) și HCTZ (25 mg/kg).

De la Zhou, X.; Forrest, M. J.; Sharif-Rodriguez, W.; Forrest, G.; Szeto, D .; Zhu, Y.; Cui, Y.; Pan, Y.; Urosevic-Price, O; Wang, L.; Stevenson, A. S.; Zhou, Y.; Stribling, S; Dajee, M.; Zhao, H.; Ormes, J. D.; Pasternak, A.; Walsh, S. P.; Roy, S.; Sullivan, K. A. Hipertensiune arterială (trimis spre publicare).

În studiul profilactic (neprezentat), ambele doze de 61 a scăzut tensiunea arterială sistolică până la nivelurile inițiale de hrănire presaltate și a prevenit dezvoltarea hipertensiunii arteriale pentru cele 8 săptămâni complete de tratament. 54 HCTZ a scăzut, de asemenea, tensiunea arterială și a menținut tensiunea arterială redusă pe parcursul celor 8 săptămâni de tratament; cu toate acestea, a existat o eroziune treptată a eficacității, astfel încât a existat doar o scădere de 44 mmHg comparativ cu animalele tratate cu vehicul la sfârșitul studiului, în timp ce a existat o reducere de 62 și 70 mmHg comparativ cu vehiculul pentru 3 și 10 mg/kg/zi grupe de doză de compus 61.

În plus față de eficacitatea superioară a scăderii tensiunii arteriale în comparație cu HCTZ, compus 61 proteinurie redusă, un marker al leziunii renale, în ambele studii cu un beneficiu mai mare pentru compus 61 la doza de 10 mg/kg/zi comparativ cu HCTZ la 25 mg/kg/zi. Ambii compuși 61 și HCTZ au redus biomarkerii pentru leziunile renale (LPN, KIM-1) comparativ cu grupul tratat cu vehicul. Compus 61 de asemenea, s-a păstrat funcția vasculară, scăderea modificărilor greutății la rinichi și inimă și îmbunătățirea notării histopatologice a rinichilor și a inimii în comparație cu grupurile tratate cu vehiculul.

Eicosanoizi și rinichi

ȘOBILUL DAHL SENSIBIL AL SĂRULUI: 20 DE HETE ȘI DEFICIENȚĂ EET

Deficiența mTAL 20-HETE poate contribui la dezvoltarea hipertensiunii arteriale la șobolanul sensibil la sare Dahl (DS) prin creșterea reabsorbției NaCl în mTAL ca urmare a activității crescute a Na + luminal, K + -2Cl - cotransportor (83). După cum sa menționat, expresia și activitatea mai multor izoforme ale ω-hidroxilazei sunt reglementate de factorul de transcripție, PPARα, care este activat de către fibrați (38, 133). Administrarea clofibratului a corectat deficiența de 20-HETE în mTAL, care a restabilit modulația inhibitorie a Na +, K + -2Cl - cotransportor, a redus reabsorbția NaCl și a tensiunii arteriale normalizate (177).

Aceste studii au arătat posibilitățile terapeutice de manipulare a EET în hipertensiune și boli cardiovasculare. O altă țintă terapeutică potențial importantă este citosolica (solubilă) epoxidhidrolaza (sEH), care hidratează EET-urile, formând DHT-uri. Inhibarea sEH a scăzut tensiunea arterială în SHR (243) și întreruperea genei care codifică sEH a produs hipotensiune arterială la șoareci (194) prin creșterea nivelului de țesut/plasmă al EET. Mai multe studii au susținut proprietățile de protecție renală și de scădere a tensiunii arteriale ale EET la șobolani, prin fenofibrat stimulând producția lor prin activarea PPARα cu inducerea activității 2C23 (133) și prin scăderea conversiei EET prin sEH în DHT (194).

Managementul riscului cardiovascular asociat în hipertensiunea esențială

Reglarea colesterolului și a tensiunii arteriale

Datele mai impresionante au fost publicate recent din studii care utilizează măsurători ale tensiunii arteriale ambulatorii 24 de ore. Această metodologie mai fiabilă pentru evaluarea modificărilor TA are o variabilitate mai mică, o reproductibilitate mai mare și nu are efect placebo în comparație cu măsurătorile standard ale TA. Cele patru astfel de studii sugerează că terapia cu statine poate reduce TA cu o medie de 6-7/5-6 mm Hg, în special la pacienții la care hipertensiunea nu este bine controlată. 40–43

Aceste date sugerează cu tărie că tratamentul pacienților hipertensivi hiperlipidemici cu statină poate duce la o mai bună reglare a TA. Cel mai plauzibil mecanism este un efect vasodilatator datorat ameliorării disfuncției endoteliale. Creșterea colesterolului contribuie la reducerea complianței arteriale 44 și la creșterea TA. Prin urmare, reducerea colesterolului cu statine poate contribui la îmbunătățirea conformității arteriale și a reglării TA și poate contribui, de asemenea, la reglarea în sus a oxidului nitric. 45

Proprietăți funcționale ale triterpenelor pentaciclice conținute în uleiul de măsline de tescovină

Rosalia Rodriguez-Rodriguez, Valentina Ruiz-Gutierrez, în Măsline și ulei de măsline în sănătate și prevenirea bolilor, 2010

159.2.2 Studii in vivo

Acidul oleanolic a fost de asemenea descris ca un agonist al receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR) (Huang și colab., 2005). Principalul efect al PPAR-α în inimă este de a furniza energie miocardului prin activarea genelor care reglementează absorbția și oxidarea acidului gras mitocondrial. Huang și colab. a stabilit că efectele benefice ale florii Punica granatum asupra complicațiilor cardiace și metabolice la șobolanii diabetici au fost parțial legate de prezența acidului oleanolic în ceea ce privește promovarea PPAR-α.

Hipertensiune arterială sistemică și pulmonară

De JOSÉ MARÍN-GARCÍA M.D., în Cardiologie postgenomică, 2007

MODELE ANIMALE DE HIPERTENSIUNE

Sunt disponibile modele genetice de hipertensiune arterială esențială, cum ar fi șobolanul hipertensiv spontan hipertensiv (SHRSP) și șobolanul sensibil la sare Dahl, care au ajutat la analiza acestui fenotip complex oferind elementul de omogenitate genetică care nu este posibil, în general, foarte eterogen. populațiilor umane, precum și permiterea factorilor de mediu controlați (de exemplu, dieta) deosebit de utile în căutarea genelor cauzale. O strategie principală la șobolan a fost identificarea loci trăsăturilor cantitative (QTL) responsabile de reglarea TA prin scanare la nivelul genomului. Studiile de legătură au identificat multe QTL, fiecare cu zeci de centimorgani în lungime, pe majoritatea cromozomilor de șobolan. 57

Încrucișările genetice tradiționale între tulpinile hipertensive (de exemplu, șobolanul sensibil la sare Dahl și șobolanul hipertensiv spontan) și tulpinile nehipertensive consangvinizate (de exemplu, șobolanul Wistar Kyoto, Lewis și tulpina normotensivă de la Milano) au relevat legătura cu TA cu loci pe toți, cu excepția celor trei cromozomi de șobolan; numărul mare de loci genomici relevat de aceste studii genetice de hipertensiune a rozătoarelor a fost similar cu constatările din studiile clinice la om. Crucile diferitelor tulpini hipertensive au fost folosite pentru a identifica dacă diferite tulpini hipertensive au în comun loci. 58 O mare parte a locurilor QTL au fost împărțite (13 din 16) de două tulpini hipertensive diferite, în timp ce trei QTL au fost diferite între ele.

Utilizarea șobolanilor de designer, cum ar fi tulpinile congenice, care sunt produse de încrucișări repetate la o tulpină consangvinizată și tulpini de substituție consomice sau cromozomiale, care sunt produse prin încrucișarea repetată a întregului cromozom pe o tulpină consangvinizată, pentru confirmarea QTL-urilor, a permis disecția genetică a regiunilor implicate. 59, 60 Mai multe studii au generat panouri mari de tulpini de șobolan consomic, în care autozomii individuali sunt înlocuiți unul câte unul pentru a evalua efectele cromozomiale specifice asupra fenotipului hipertensiv. 61, 62 Unul dintre primele studii care au folosit tulpini consomice a indicat faptul că substituția cromozomului 13, purtătoare a genei reninei (REN), derivată de la un șobolan Brown Norway într-un fundal genetic sensibil la sare Dahl a dus la reducerea semnificativă a presiunii arteriale și proteinuriei asociate cu o dietă bogată în sare. 62

Pentru a identifica în continuare variantele susceptibile în cadrul acestor QTL mari, a fost utilizată abordarea congenică de cartografiere care implică substituirea unor segmente mici, definite de cromozom de la o tulpină la alta. Construcția panourilor de tulpini congenice, fiecare dintre care poartă o alelă QTL hipertensivă diferită cu o compoziție genetică care este altfel similară cu cea a tulpinii hipertensive de șobolan Dahl sensibile la sare (S), a fost utilă pentru a ajuta la disecarea efectelor fiecare QTL. 57 Tulpinile congenice au fost, de asemenea, utilizate pentru a detecta interacțiuni epistatice puternice între diferite QTL-uri care contribuie la SBP (de exemplu, QTL-urile care locuiesc pe cromozomii 1 și 10). 63, 64

Deși cartografierea congenică a fost implementată pentru a fi o abordare formidabilă în delimitarea în continuare a QTL-urilor, nivelul său de rezoluție este limitat, deoarece este puțin probabil să rezolve în continuare QTL-urile într-o regiune mai mică de 200 kb. QTL-urile de dimensiuni moderate pot conține în sus de zeci până la sute de gene candidate potențiale, făcând cartografierea fină un proces dificil. Într-unul dintre scenariile de caz mai bun, disecția moleculară a segmentului de 177 kb al cromozomului 7, 65, deși este o regiune relativ mică, a relevat prezența a opt gene candidate poziționale, dintre care una a fost aldosteron sintaza Cyp11b1, gena implicată în Hipertensiune arterială asociată cu GRA. 12

Implementarea metodelor post-genomice, cum ar fi interferența ARN, knock-out și knock-in modele transgenice, abia începe să fie aplicată în mod profitabil la analiza genelor individuale foarte suspectate conținute în regiunile QTL identificate pentru a înțelege în continuare contribuția lor la hipertensiune. . De exemplu, o abordare siARN a fost utilizată pentru a bloca expresia Nedd4 și Nedd4-2, ambii regulatori ai canalului renal de sodiu epitelial (ENaC), gena mutantă implicată în sindromul Liddle. 70 Nedd4-2 endogen reglează negativ ENaC în epitelii și pare să funcționeze ca o componentă critică a căii de semnalizare reglatoare prin care hormonii steroizi reglează EnaC. Aceste studii au raportat, de asemenea, că efectul ARNsi Nedd4-2 a fost ameliorat în liniile celulare epiteliale care exprimă o variantă alelă a ENaC de la un individ cu sindrom Liddle, sugerând că un defect al reglementării ENaC de către Nedd4-2 contribuie la patogeneza acestei forme moștenite. de hipertensiune.

Au fost produse numeroase tulpini knock-out de șoarece în care ștergerea genei vizate modulează susceptibilitatea BP sau hipertensiune în prezența factorilor de mediu interacționați (de exemplu, aportul crescut de sare). Diversitatea acestor gene (Tabelul IV) întărește și mai mult ipoteza că un număr mare de gene posedă alele care contribuie la TA și subliniază gradul extins de eterogenitate genetică în sensibilitatea la hipertensiunea clinică.

TABELUL IV. Ștergerea genei și tensiunea arterială vizate la șoareci