Hiponatriemia este cea mai frecventă anomalie electrolitică în practica clinică și are o incidență raportată de 15-30% la adulți. 1,2 Este deosebit de frecvent în insuficiența cardiacă: Programul organizat pentru inițierea tratamentului de salvare a pacienților spitalizați pentru insuficiență cardiacă (OPTIMIZE-HF) a înregistrat că 25,3% din 47 647 pacienți cu insuficiență cardiacă au avut hiponatremie la internare. 3 În acest registru, pacienții cu hiponatremie au crescut mortalitatea în spital și post-externare și au stat mai mult timp la spital, comparativ cu cei cu niveluri mai ridicate de sodiu. Puține studii au evaluat tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă. În prezent, nu există linii directoare pentru modul adecvat de a trata nivelurile scăzute de sodiu la pacienții cu insuficiență cardiacă; tratamentul constă în general în restricție de lichide, care nu a fost examinată clinic în acest cadru. Antagoniștii receptorilor de vasopresină care măresc selectiv excreția de apă fără solut prin rinichi prezintă dovezi că sunt eficienți pentru tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă. Această lucrare va discuta tratamentele actuale și viitoare pentru tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă.

hiponatremie

Clasificarea hiponatremiei

Definiția hiponatremiei este concentrația serică de sodiu 4.5 Hiponatremia depletională este cauzată de anumite tulburări sau medicamente care produc o scădere a lichidului extracelular, ducând la o pierdere excesivă de săruri renale. Hiponatremia diluată are două clasificări primare: volum extracelular normal (euvolemic) sau volum extracelular crescut (hipervolemic). Hiponatremia euvolemică este definită de o osmolaritate serică de 6. În aceste cazuri, sodiul corporal total este crescut, dar apa totală a corpului este crescută disproporționat, provocând hiponatremie și edem. Hiponatremia severă poate duce la deplasarea apei departe de creier, provocând edem cerebral și, eventual, hemoragie intracraniană.

Hiponatremie în insuficiența cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (CHF) prezintă adesea semne și simptome ale secreției crescute de AVP, iar pacienții cu insuficiență cardiacă și hiponatremie au niveluri crescute de neurohormoni circulanți - cum ar fi angiotensina II, renina, catecolaminele și vasopresina - comparativ cu pacienții cu niveluri normale de sodiu . 6-8 Eliberarea AVP determină în primul rând retenția de apă în canalul colector renal. 9,10 Cu toate acestea, teoretic, o creștere a secreției AVP ar putea adăuga insuficiența cardiacă prin agravarea stresului sistolic și diastolic al pereților și prin stimularea directă a hipertrofiei miocardice. CHF determină o scădere a debitului cardiac și a volumului sanguin circulant, care la rândul său declanșează un răspuns compensatoriu care vizează conservarea tensiunii arteriale. Acest lucru stimulează organismul să rețină atât apa, cât și sodiul. 11,12 În plus, în CHF stimularea simpatică este crescută, provocând vasoconstricție renală. 13 Grupul cu cel mai mare risc de hiponatremie în insuficiența cardiacă este geriatria feminină cu masă corporală redusă. 11

Există dovezi că pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai sensibili la nivelurile scăzute de sodiu seric decât populația generală. Un studiu a constatat o asociere semnificativă între mortalitatea în spital la pacienții cu insuficiență cardiacă și nivelurile de sodiu de 135-138 mmol/l3, în timp ce un alt studiu a constatat că o concentrație medie de sodiu seric de 138mmol/l sau mai puțin a fost un predictor al mortalității datorate pompei insuficiență la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată. 14 Prin urmare, s-a sugerat că definiția hiponatremiei la pacienții cu insuficiență cardiacă ar trebui modificată la un nivel seric de sodiu de 138 mmol/l sau mai mic.

Valoarea prognostică a hiponatremiei în ceea ce privește mortalitatea la pacienții cu insuficiență cardiacă a fost examinată în studiul de evaluare a insuficienței cardiace congestive și a eficacității cateterismului arterial pulmonar (ESCAPE). 15 Aproximativ un sfert dintre pacienți s-a dovedit a avea hiponatremie hipervolemică la internare. 16 Procesul ESCAPE a continuat 180 de zile și a concluzionat că hiponatremia persistentă este un predictor independent al mortalității, spitalizării insuficienței cardiace și decesului. Hiponatremia persistentă a fost, de asemenea, asociată cu rate mai ridicate de re-spitalizare a insuficienței cardiace și compozit de deces. Prin urmare, pacienții cu hiponatremie persistentă prezintă un risc crescut de evenimente adverse comparativ cu pacienții cu niveluri normale de sodiu, în ciuda îmbunătățirilor clinice similare. Hiponatriemia poate fi, de asemenea, un factor cauzal în insuficiența cardiacă, deși efectul clinic sau fiziopatologic asupra miocitelor cardiace rămâne neclar. Determinarea hiponatremiei ca marker sau factor patogen pentru insuficiența cardiacă va avea un impact semnificativ asupra implicațiilor terapeutice și, prin urmare, necesită investigații viitoare.

Tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă
Terapia convențională
Antagoniști ai receptorilor vasopresinei

Antagoniștii receptorilor AVP sunt o nouă clasă de medicamente care a fost dezvoltată pentru tratamentul hiponatremiei și crește selectiv excreția de apă fără solut prin rinichi. Receptorii AVP sunt receptori cuplați cu proteina G cu trei subtipuri: V1A, V1B și V2. Atât V1A cât și V1B activează fosfolipaza C, rezultând o creștere a calciului intracelular. Receptorii V2 sunt localizați în tubulii de colectare renală și endoteliul vascular și mediază efectele antidiuretice ale AVP. Au fost dezvoltați mai mulți antagoniști ai AVP pentru a fi utilizați în tratamentul hiponatremiei.

Conivaptan clorhidrat

Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) a fost primul antagonist al receptorilor AVP care a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul hiponatremiei euvolemice. Studiile deschise au examinat utilizarea conivaptanului în hiponatremie hipervolemică și au constatat că crește concentrația serică de sodiu.

Conivaptanul acționează în mod specific asupra receptorilor V1A și V2, provocând o creștere a excreției de apă liberă fără o creștere semnificativă a eliberării de electroliți. Din punct de vedere clinic, efectul conivaptanului este creșterea pierderii de urină și normalizarea concentrațiilor de sodiu.

Într-un studiu dublu-orb, bazat pe placebo, 162 de pacienți spitalizați cu insuficiență cardiacă acută au fost randomizați pentru a primi conivaptan 20 mg prin bolus intravenos urmat de perfuzie continuă de 40, 80 sau 120 mg/zi sau placebo timp de două zile. 17 Obiectivele principale ale studiului au fost modificarea simptomelor respiratorii, a debitului de urină și a greutății. La toate brațele conivaptan a existat o creștere semnificativă a debitului de urină și o scădere a greutății corporale. Întreruperea din cauza efectelor adverse a apărut la cinci pacienți din brațul de 120 mg/zi, patru pacienți din grupul de 80 mg/zi și un pacient în fiecare dintre celelalte grupuri. Cele mai multe efecte adverse întâlnite s-au datorat reacțiilor la locul perfuziei. În general, s-a constatat că conivaptanul este bine tolerat și este sigur din punct de vedere hemodinic la pacienții cu insuficiență cardiacă acută.

Conivaptanul oral a fost comparat cu placebo într-un studiu de cinci zile la 74 de pacienți cu hiponatremie hipervolemică sau euvolemică. Conivaptanul sa dovedit a fi semnificativ mai eficient decât placebo la creșterea concentrației serice de sodiu și s-a observat o relație clară doză-răspuns. Nu s-au produs evenimente adverse grave în niciunul dintre grupuri; cu toate acestea, constipația, durerile de cap și hipotensiunea arterială au fost mai frecvente în brațele conivaptane. Autorii au concluzionat că conivaptanul oral oferă o metodă țintită pentru a bloca receptorii AVP și pentru a crește excreția de urină fără electroliți, permițând creșterea concentrației de sodiu într-un ritm rapid și sigur. Totuși, s-a demonstrat că conivaptanul oral provoacă o scădere semnificativă a metabolismului medicamentelor procesate prin citocromul P450 3A4, ducând la o creștere a expunerii sistemice a acestor medicamente. Aceste descoperiri au oprit dezvoltarea formei orale a conivaptanului. 18

Tolvaptan

Tolvaptan (Otsuka Inc.) este un antagonist de dezvoltare orală, non-peptidică, care blochează legarea AVP de receptorii V2 pentru a induce excreția apei fără electroliți. 19 Tolvaptanul pare să crească fluxul sanguin renal, să scadă boala vasculară renală și să îmbunătățească filtrarea glomerulară la pacienții cu insuficiență cardiacă. La pacienții cu insuficiență cardiacă, tolvaptanul a redus greutatea corporală și edemul în comparație cu placebo, fără efecte secundare adverse și fără modificări ale nivelului seric al electroliților. 21

Impactul terapeutic acut și cronic al unui antagonist al vasopresinei în studiul insuficienței cardiace congestive a comparat o dată pe zi doze de tolvaptan de 30, 60 și 90 mg cu placebo timp de până la 60 de zile. Tratamentul cu Tolvaptan a dus la o pierdere mai mare de volum net nedependent de doză decât placebo și la o creștere susținută a nivelurilor de sodiu la pacienții hiponatremici. Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în agravarea insuficienței cardiace, deși analiza post-hoc a arătat că mortalitatea de 60 de zile a fost mai mică la pacienții tratați cu tolvaptan cu disfuncție renală sau congestie sistemică severă.

Eficacitatea antagonismului vasopresinei în studiul insuficienței cardiace (EVEREST) ​​a fost un studiu la scară largă care a evaluat tolvaptanul în plus față de terapia intravenoasă standard la pacienții spitalizați cu insuficiență cardiacă acută decompensată (ADHF) urmată de terapia zilnică cu tolvaptan după externare. 23.24 Studiul a randomizat 4.133 de pacienți cu insuficiență cardiacă clasa 3-4 a New York Heart Association (NYHA) și o fracție de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) 25 Tolvaptan a fost administrat zilnic la 15 mg; doza a fost crescută la 30 mg și în cele din urmă 60 mg dacă concentrațiile serice de sodiu nu au crescut suficient. După primele patru zile de studiu, grupul cu tolvaptan a crescut concentrațiile serice de sodiu comparativ cu grupul placebo și această diferență a continuat pe parcursul celor 30 de zile. În săptămâna după întreruperea tratamentului cu tolvaptan, hiponatremia a revenit la toți pacienții. Reacțiile adverse asociate tolvaptanului au inclus sete crescută, gură uscată și urinare crescută.

Lixivaptan

Lixivaptanul (Cardiokine Inc./Biogen Idec) este un antagonist AVP competitiv oral, non-peptidic, care vizează selectiv receptorul V2. Lixivaptanul acționează provocând o scădere a reabsorbției renale a apei și reducerea osmolalității urinei fără a afecta concentrațiile serice de sodiu sau alte electroliți. Efectul lixivaptanului a fost examinat la 42 de pacienți cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată într-un studiu controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb. 26 După lipsa de lichid peste noapte, pacienților li s-a administrat placebo monocec la momentul inițial și la medicamentul dublu-orb din studiu (placebo sau lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250 sau 400 mg) în prima zi. Aceasta a fost urmată de o restricție continuă a fluidului timp de patru ore și apoi de 20 de ore cu aport de lichid ad libitum. În acest studiu, pacienții au prezentat o creștere a dozei în fluxul de urină și excreție fără solut. Nu s-a observat nicio scădere a funcției renale sau a activării neurohormonale. Aceste rezultate sugerează un rol pentru AVP în retenția de apă la pacienții cu insuficiență cardiacă și demonstrează potențialul lixivaptanului pentru tratamentul retenției de apă. Rezultatele susțin, de asemenea, utilizarea lixivaptanului în hiponatremie și sunt comparabile cu constatările anterioare la pacienții cu insuficiență cardiacă. 27

Un studiu de fază III a lixivaptanului la 650 de pacienți spitalizați pentru agravarea insuficienței cardiace a fost inițiat la începutul anului 2008. Tratamentul cu HyponatrEmia BAsed pe LixivAptan în studiul NYHA de clasa III/IV pentru pacienții cardiaci (BALANCE) este un studiu multicentric, controlat cu placebo, dublu studiu orb care va avea loc în Europa și SUA. Obiectivul principal al studiului este evaluarea siguranței și eficacității lixivaptanului în creșterea concentrației serice de sodiu la pacienții cu insuficiență cardiacă cu hiponatremie. Se speră că rezultatele acestui studiu vor confirma potențialul lixivaptanului pentru a răspunde nevoilor nesatisfăcute ale pacienților cu insuficiență cardiacă.

Alți antagoniști ai investigației receptorilor vasopresinei

Satavaptanul (sanofi-aventis) este un antagonist selectiv, disponibil oral, non-peptidic al receptorului vasopresinei B2. Agentul este în prezent în curs de dezvoltare pentru hiponatremie diluțională euvolemică și hipervolemică asociată cu SIADH și ascită în ciroza hepatică. La pacienții cu SIADH, satavaptan a demonstrat un avantaj semnificativ față de placebo în ceea ce privește creșterea nivelului seric de sodiu față de valoarea inițială (79 și 83% respondenți în brațele satavaptan față de 13% respondenți în brațul placebo). Nu au fost înregistrate evenimente adverse grave legate de droguri. 28

rezumat

Hiponatremia este cea mai frecventă anomalie electrolitică din practica clinică și s-a dovedit a fi prezentă la un sfert dintre pacienții internați cu insuficiență cardiacă. Tratamentul insuficienței cardiace cu hiponatremie a fost o provocare cu opțiunile actuale de terapie. Restricția fluidelor este cel mai frecvent utilizat tratament, dar este imprevizibilă și nu a fost studiată clinic în acest context. O nouă clasă de medicamente, antagoniști ai receptorilor de vasopresină, poate oferi o opțiune de tratament mai eficientă pentru pacienții cu insuficiență cardiacă cu hiponatremie. S-a demonstrat că conivaptanul, tolvaptanul și lixivaptanul vizează receptorii de arginină vasopresină și cresc pierderea de urină fără electroliți, provocând astfel o creștere a concentrației serice de sodiu. Dintre acestea, numai conivaptanul injectabil este în prezent autorizat pentru utilizare, deși versiunile orale ale tolvaptanului și lixivaptanului sunt supuse unei evaluări clinice în stadiu târziu. Sunt necesare studii pe termen lung pentru a evalua întregul potențial al acestei clase de medicamente în tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă.