Abstract

Obiectivul acestei lucrări a fost de a revizui informațiile existente cu privire la efectele alimentelor asupra absorbției medicamentelor la populațiile pediatrice. Mecanismele care stau la baza interacțiunilor dintre alimente și medicamente au fost examinate pentru a lua în considerare diferențele potențiale dintre populația adultă și cea pediatrică, pentru a oferi informații despre modul în care acest lucru poate modifica profilul farmacocinetic la un copil. Literatura relevantă a fost căutată pentru a obține informații despre studiile de interacțiune alimente - medicamente întreprinse pe: (i) formulări de medicamente orale pediatrice; și (ii) în cadrul populațiilor pediatrice. Aplicabilitatea metodologiei existente pentru a prezice efectele alimentelor la populațiile adulte a fost evaluată în ceea ce privește populațiile pediatrice unde au fost disponibile date clinice. Este posibil ca mai multe diferențe în fiziologie, anatomie și compoziția alimentelor consumate în cadrul unei populații pediatrice să conducă la interacțiuni alimente - medicamente care nu pot fi prezise pe baza studiilor la adulți. Metodele existente pentru a prezice efectele alimentelor nu pot fi direct extrapolate pentru a permite predicții în cadrul populațiilor pediatrice. Este necesară elaborarea unor metode și orientări sistematice pentru a soluționa lipsa generală de informații privind examinarea interacțiunilor alimentar - medicament în cadrul populațiilor pediatrice.

alimentelor

1. Introducere

Studiile clinice care măsoară interacțiunile dintre alimente și medicamente sunt esențiale pentru a evalua dozarea adecvată, calendarul și formularea de noi candidați la medicamente. Există mai multe recenzii excelente asupra efectelor alimentare asupra populațiilor adulte (de exemplu, [1]).

La populațiile pediatrice există dovezi că o gamă largă de medicamente sunt amestecate cu alimente înainte de administrare pentru a se asigura că medicamentul este acceptabil pentru pacient [2]. British National Formulary for Children (BNF-C) [3] enumeră 11 medicamente cărora li se recomandă să fie amestecate cu alimente pentru a ajuta la administrare; alimentele specifice menționate includ alimente moi, iaurt, sos de mere, gem sau miere. BNF-C enumeră, de asemenea, cel puțin opt exemple de medicamente sugerate a fi amestecate cu suc de fructe înainte de administrare [3].

Extrapolarea efectelor hrănite observate la adulți în populații pediatrice este o zonă neexplorată și complexă. Există diferențe cheie între tiparele de hrănire ale pacienților pediatrici și adulți atât în ​​ceea ce privește compoziția alimentelor, cât și frecvența hrănirii. În plus, tractul gastro-intestinal al pacienților pediatrici poate fi diferit de cel găsit la adulți. Această revizuire urmărește să evidențieze diferențele potențiale ale efectelor hrănite la pacienții pediatrici în comparație cu adulții, prin revizuirea surselor de date existente privind diferențele fiziologice/anatomice, fizico-chimice și de formulare.

2. Măsurarea clinică a interacțiunilor dintre alimente și medicamente

Interacțiunile semnificative clinic dintre alimente și medicamente sunt de obicei evaluate în termeni de concentrație plasmatică maximă (Cmax), timp până la Cmax (Tmax) și aria sub curba timpului de absorbție (ASC) într-un grafic al concentrației plasmatice în raport cu timpul. Diferențele în rata de absorbție (mai rapidă sau mai lentă) vor modifica Tmax, dar este puțin probabil să afecteze Cmax sau ASC. Diferențele în ceea ce privește gradul de absorbție vor afecta Cmax și ASC, care au de obicei o semnificație clinică mai mare comparativ cu modificările Tmax.

2.1. Liniile directoare de reglementare pentru studiile de interacțiune între alimente și medicamente

Interacțiunile dintre alimente și medicamente sunt raportate pe scară largă la populațiile adulte, organismele de reglementare recunoscând semnificația acestora cu îndrumări dedicate privind desfășurarea studiilor clinice cu efect alimentat [4]. În ceea ce privește orientările de reglementare, un efect alimentar semnificativ clinic este definit ca unul în care intervalul de încredere de 90 la sută nu îndeplinește limitele de 80-125 la sută, fie pentru Cmax, fie pentru ASC ale profilului de post [4].

3. Dieta pediatrică și compoziția alimentelor

Compoziția meselor este supusă unor variații regionale imense. Compoziția unei mese poate afecta nu numai fiziologia intestinală, ci poate afecta și solubilitatea unui medicament. De obicei, o masă bogată în grăsimi va ajuta la solubilizarea unui medicament slab solubil în apă; această solubilitate crescută asigură un gradient de concentrație mai mare pentru a determina absorbția unui medicament. De exemplu, biodisponibilitatea (la adulți) a medicamentului slab solubil atovaquone (log P 5.07) a fost neschimbată prin administrarea a două felii de pâine prăjită, dar a crescut de 3 până la 3,9 ori prin administrarea suplimentară a 28 și 56 g unt, respectiv [8]. În mod similar, biodisponibilitatea (la adulți) a griseofulvinei (log P 1.9) a fost neschimbată prin aportul de mese bogate în proteine ​​sau bogate în carbohidrați, cu conținut scăzut de grăsimi, dar a crescut de aproximativ șapte ori prin aportul unei mese bogate în lipide [9]. Cu toate acestea, Finkel și colab. [10] a raportat că absorbția penicilinei V a fost redusă (la copii) în prezența alimentelor și, de asemenea, într-un lichid uleios în comparație cu un lichid apos, ceea ce sugerează că medicamentul se sechestrează preferențial în grăsime și absorbția generală este redusă.

Compoziția meselor la populațiile pediatrice diferă de cea utilizată la adulți din mai multe motive, una este că nevoile nutriționale și recomandările variază în funcție de vârstă. Caloriile sunt consumate sub formă de grăsimi, carbohidrați și proteine; grăsimea reprezintă aproximativ 50% din energia din laptele matern și este principala sursă de energie pentru sugarii cu vârsta mai mică de șase luni. Pe măsură ce un copil se maturizează, proporția de grăsime este treptat depășită de carbohidrați ca sursă principală de energie. În ceea ce privește greutatea unitară, sugarul normal are un aport mult mai mare din grăsimi și carbohidrați în comparație cu un adult.

3.1. Sfaturi de reglementare privind compoziția meselor

Tipul de alimente utilizate în cadrul unui studiu clinic pentru a măsura efectul alimentelor este detaliat în documentele de orientare de reglementare. Micul dejun standardizat al FDA a fost propus în 2002 [4] și descrie o masă bogată în grăsimi care conține 50% până la 65% energie din lipide, 25% până la 30% din carbohidrați și 15% până la 20% din proteine, masa oferind un total de 800 până la 1000 kcal. Acest exemplu de masă de testare cu conținut ridicat de grăsimi prezentat în FDA descris în documentul de orientare a fost utilizat pentru a oferi cele mai mari efecte asupra fiziologiei gastro-intestinale (GI), deoarece o masă bogată în lipide va fi păstrată mai mult în stomac și va fi secretată mai multă bilă și suc pancreatic. astfel încât disponibilitatea sistemică a medicamentelor să fie afectată la maximum.

O posibilă compoziție a mesei ar fi două felii de pâine prăjită cu unt, două ouă prăjite în unt, două fâșii de slănină, 4 oz cartofi maro și 8 oz lapte integral. Ghidul european detaliază o masă standardizată cu conținut ridicat de grăsimi, care este echivalentă cu micul dejun FDA; deși o masă moderată este, de asemenea, listată ca una care conține în total 400-500 kcal, dintre care aproximativ 150 kcal sunt grăsimi [4].

Îndrumările EMA evidențiază relevanța compoziției alimentelor utilizate în cadrul unui studiu clinic în ceea ce privește populațiile pediatrice, în special pentru nou-născuți și sugari tineri la care sunt hrăniți cu o dietă predominant (sau exclusiv) cu lapte [4]. Ghidul EMA ICH E11 [6] afirmă că, pentru un medicament studiat la copii și adolescenți, factorii extrinseci (de exemplu, dieta) ar putea avea un impact asupra extrapolării acestor date către alte regiuni geografice (din cauza diferențelor alimentare). A existat o recentă lucrare conceptuală EMA privind extrapolarea eficacității și siguranței în dezvoltarea medicamentelor cu referire la extrapolarea datelor de la adulți în populațiile pediatrice și, de asemenea, în cadrul subseturilor de vârstă din populația pediatrică, cu toate acestea, nu există nicio mențiune directă asupra extrapolării efectelor alimentare [ 11].

Laptele are o compoziție similară cu un mic dejun standard al FDA în raport cu raportul dintre carbohidrați și grăsimi față de proteine ​​[12]. Masa utilizată la populațiile pediatrice variază din cauza lipsei de îndrumări de reglementare; la copiii mai mici laptele este frecvent utilizat, în timp ce micul dejun este utilizat la copiii mai mari. Există adesea dezbateri cu privire la relevanța mesei utilizate în ceea ce privește imitarea unui tipar tipic de alimentație în populația relevantă. Cu toate acestea, este important ca masa utilizată să ofere efectul maxim asupra fiziologiei gastro-intestinale aliniată la ghidarea adulților; prin urmare, o masă de lapte sau o porție controlată de micul dejun standard FDA ar trebui să constituie masa de alegere în astfel de studii clinice.

3.2. Modele de hrănire pediatrică

Se consideră că tiparele tipice de mâncare a adulților occidentali cuprind trei mese pe zi; deși există date care sugerează că acest lucru crește, numărul total de ocazii de mâncare fiind mai mare de 5 la peste 60% dintre adulții americani [13]. Dacă se presupune că un adult doarme 8 ore; intervalul de timp probabil între ocaziile de mâncare este probabil să fie mai mic de 4 ore. Un nou-născut tipic se va hrăni de aproximativ 10 ori pe zi [14], deși acest lucru variază în funcție de cultură și regiune globală. Modelul ocaziilor alimentare cu vârsta este prezentat în Figura 1 de mai jos.