Yap este un reostat pentru identitatea pozițională și zonarea metabolică a hepatocitelor

Yap activat subversează programele de diferențiere a hepatocitelor HNF4α și β-catenină

siYap-LNP determină regresia HCC avansată și diferențierea hepatocitelor

Un subtip HCC uman agresiv cu WT CTNNB1 prezintă o semnătură de activitate Yap

rezumat

Semnalizarea defectuoasă a hipopotamului/YAP în ficat are ca rezultat creșterea excesivă a țesuturilor și dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC). Aici, descoperim mecanismele de reprogramare a hepatocitelor mediate de YAP și patogeneza HCC. YAP funcționează ca reostat în menținerea specializării metabolice, diferențierii și liniștirii în compartimentul hepatocitelor. Creșterea sau scăderea activității YAP reprogramează subseturi de hepatocite la diferite destinații asociate cu dereglarea programelor transcripționale HNF4A, CTNNB1 și E2F care controlează oprirea și diferențierea hepatocitelor. Foarte important, tratamentul cu nanoparticule ARN-lipide mici care interferează (siRNA-LNPs) care vizează YAP restabilește diferențierea hepatocitelor și provoacă regresia tumorii pronunțată într-un model HCC de șoarece de inginerie genetică. Mai mult, țintele YAP sunt îmbogățite într-un subtip HCC uman agresiv caracterizat printr-o semnătură proliferativă și absența mutațiilor CTNNB1. Astfel, munca noastră dezvăluie semnalizarea Hippo ca un regulator cheie al identității poziționale a hepatocitelor, susține direcționarea YAP utilizând siRNA-LNP ca paradigmă a terapiei bazate pe diferențiere și identifică un subtip HCC care este potențial receptiv la această abordare.

Abstract grafic

inhibiția
  1. Descărcare: Descărcați imaginea la dimensiune completă

Anterior articolul emis Următorul articolul emis