Steven D. Crowley și Thomas M. Coffman 1.2

1 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Universitatea Duke și Centrele medicale Durham VA, Durham, Carolina de Nord, SUA. Programul de cercetare cu 2 semnături în tulburările cardiovasculare și metabolice, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore.

tensiunea arterială

Adresă corespondență către: Thomas M. Coffman, Departamentul de Medicină/Divizia de Nefrologie, Duke University Medical Center, Camera 2028 MSRB2, 2 Genome Court, Durham, Carolina de Nord 27710, SUA. Telefon: 919.684.9788; Fax: 919.684.3011; E-mail: [email protected].

Găsiți articole de Crowley, S. în: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Universitatea Duke și Durham VA Medical Centers, Durham, Carolina de Nord, SUA. 2 program de cercetare semnătură în tulburări cardiovasculare și metabolice, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore.

Adresă corespondență către: Thomas M. Coffman, Departamentul de Medicină/Divizia de Nefrologie, Duke University Medical Center, Camera 2028 MSRB2, 2 Genome Court, Durham, Carolina de Nord 27710, SUA. Telefon: 919.684.9788; Fax: 919.684.3011; E-mail: [email protected].

Găsiți articole de Coffman, T. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Publicat pe 2 iunie 2014 - Mai multe informații

O legătură esențială între rinichi și controlul tensiunii arteriale este cunoscută de mult timp. Aici, examinăm dovezile care susțin premisa că o capacitate redusă a rinichilor de a excreta sodiu ca răspuns la tensiunea arterială crescută este un factor major al hipertensiunii, indiferent de cauza inițiatorului. În acest sens, lucrările recente sugerează că căile noi care controlează transportatorii cheie de sodiu în epitelii renali au un impact critic asupra patogenezei hipertensiunii, susținând un model în care excreția renală de sodiu afectată este o cale comună finală prin care răspunsurile vasculare, neuronale și inflamatorii cresc sângele presiune. Ne adresăm, de asemenea, descoperirilor recente, punând sub semnul întrebării noțiuni de lungă durată cu privire la relația dintre aportul de sodiu și modificările volumului de lichid corporal. Înțelegerea extinsă a rolului rinichiului atât ca cauză, cât și ca țintă a hipertensiunii arteriale evidențiază aspecte cheie ale fiziopatologiei și poate duce la identificarea de noi strategii de prevenire și tratament.

Hipertensiunea este una dintre cele mai frecvente boli cronice ale omenirii, afectând peste 1 miliard de persoane din întreaga lume (1). Deși tensiunea arterială crescută nu provoacă de obicei simptome evidente, consecințele hipertensiunii cronice, inclusiv hipertrofia cardiacă, insuficiența cardiacă, accidentul vascular cerebral și bolile renale, sunt responsabile de morbiditate și mortalitate substanțiale (2). Tratamentele care reduc eficient tensiunea arterială pot preveni aceste complicații (2 - 4). Cu toate acestea, într-o analiză recentă a datelor din Studiul Național de Examinare a Sănătății și Nutriției (NHANES) care acoperă perioada 2009-2010, presiunea sanguină a fost redusă la nivelurile țintă la mai puțin de 50% dintre pacienții care au primit tratament cu hipertensiune arterială, iar această rată a fost sub 40% la persoanele care au avut, de asemenea, boli renale cronice (BCR) (5). Motivele acestor rezultate slabe sunt complexe și includ probleme legate de serviciile de sănătate legate de procesele de îngrijire, conformare și educația pacienților. Mai mult, cauza precisă a hipertensiunii arteriale nu este evidentă în marea majoritate a pacienților cu hipertensiune. Limitările în ceea ce privește înțelegerea patogenezei hipertensiunii arteriale la pacienții individuali sunt un obstacol în aplicarea abordărilor individualizate pentru prevenire și tratament și în identificarea terapiilor noi și specifice.

De-a lungul anilor, o serie de studii de transplant renal încrucișat au susținut un rol cheie pentru funcțiile intrinseci ale rinichiului în patogeneza hipertensiunii (14-17). În general, aceste studii au fost efectuate folosind tulpini de donator și de primitor compatibile genetic pentru a evita respingerea, cu ambii rinichi nativi îndepărtați astfel încât extinderea completă a funcției excretoare este asigurată de rinichiul transplantat. De exemplu, transplantul unui rinichi de la un șobolan hipertensiv Dahl într-un receptor normotensiv, rezistent la sare, provoacă hipertensiune la pacient, indiferent dacă transplantul se efectuează înainte sau după introducerea unei diete bogate în sare (14, 15). Prin contrast, transplantul reciproc de rinichi de la un animal normotensiv, rezistent la sare într-un șobolan sensibil la sare Dahl abrogă hipertensiunea (14, 15). De asemenea, studiile efectuate pe șobolani hipertensivi spontan și șobolani hipertensivi din Milano au recapitulat aceste constatări (16, 17). Același principiu pare să fie valabil și la om, unde hipertensiunea rezistentă poate fi atenuată după transplantul renal de succes (18). Colectiv, aceste studii indică faptul că un defect al excreției de sodiu de către rinichi conferă susceptibilitate la tensiune arterială crescută.

Sistemul renină-angiotensină (RAS) este un puternic modulator al tensiunii arteriale, iar dereglarea RAS provoacă hipertensiune. Blocarea farmacologică a RAS cu inhibitori de renină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau blocanți ai receptorilor de angiotensină scade efectiv tensiunea arterială într-o proporție substanțială de pacienți cu hipertensiune arterială (19), reflectând rolul important al activării RAS ca cauză a hipertensiune. În mod similar, la modelele de rozătoare, ștergerea genelor RAS scade tensiunea arterială, în timp ce supraexprimarea provoacă hipertensiune (20).

Lucrările recente realizate de Matsusaka și Ichikawa folosind șoareci cu ștergere specifică a celulelor de angiotensinogen din rinichi sau ficat au pus în discuție unele caracteristici ale acestei scheme (28). Studiul lor a indicat că majoritatea angiotensinogenului și angiotensinei II din rinichi provin din angiotensinogenul produs de ficat. Pe de altă parte, eliminarea genetică a angiotensinogenului din rinichi a redus semnificativ excreția angiotensinogenului în urină, în concordanță cu principiul major al teoriei Navar conform căreia angiotensina II care acționează pe suprafața luminală a nefronului este componenta efectivă critică a RAS intrarenal, modulează direct transportorii de sodiu de-a lungul nefronului. Lucrările ulterioare realizate de Peti-Peterdi folosind microscopia intravitală sunt în concordanță cu ideea că sursa principală de angiotensinogen în urină este, într-adevăr, epiteliul renal (29).

Pentru a evalua capacitatea activării RAS în rinichi de a afecta tensiunea arterială, ne-am orientat către strategia de transplant renal încrucișat discutată mai sus. În acest caz, am efectuat transplanturi între șoareci cu ștergere genetică a receptorului de angiotensină AT1A și martori congenici de tip sălbatic (30). Receptorii AT1 mediază acțiunile clasice ale RAS, inclusiv vasoconstricția și stimularea eliberării de aldosteron; receptorul AT1A este receptorul AT1 murin major care reprezintă omologul receptorului AT1 uman. În studiile noastre de transplant încrucișat, am constatat că expresia receptorilor AT1 în rinichi este atât necesară, cât și suficientă pentru inducerea hipertensiunii dependente de angiotensină II (31).

Pentru a diseca în continuare țintele celulare specifice angiotensinei II care determină dezvoltarea hipertensiunii, am generat ulterior șoareci cu ștergere specifică celulară a receptorilor AT1 în linii cheie de celule din rinichi (32). Aceste studii au identificat populația de receptori AT1 din epiteliul tubular proximal ca mediatori critici ai hipertensiunii dependente de angiotensina II. În mod specific, ștergerea condiționată a receptorilor AT1A din tubul proximal a asigurat o protecție robustă împotriva hipertensiunii și a facilitat natriureza prin reducerea acumulării de transportori chei epiteliali de sodiu (32). În plus, studii recente au sugerat că acțiunile directe ale angiotensinei II asupra receptorilor AT1 din canalul colector pot stimula direct activitatea canalului de sodiu epitelial (ENaC) (33 și Figura 1). Mai mult, față de aldosteron, aceste efecte directe ale angiotensinei II în canalul colector au un efect predominant asupra abundenței și activității ENaC în hipertensiunea dependentă de angiotensina II.

În ansamblu, aceste studii indică faptul că puternicul RAS mediază efectele sale asupra tensiunii arteriale prin efecte directe asupra rinichilor. Mai mult, există un control compartimentat al RAS de-a lungul nefronului, contribuind la patogeneza hipertensiunii.

Receptorii AT1 din zona glomerulară a glandei suprarenale stimulează eliberarea aldosteronului, făcând aldosteronul un efector în aval al RAS. Clasic, activarea receptorului mineralocorticoid (MR) în segmentele nefronice sensibile la aldosteron stimulează asamblarea și translocarea subunităților ENaC. Mutațiile subunităților ENaC care îi afectează degradarea duc la creșterea densității membranei și a probabilității deschise a canalelor care rezultă în sindromul Liddle, caracterizat prin hipertensiune severă, cu debut precoce, asemănătoare hiperaldosteronismului, dar cu niveluri scăzute de aldosteron (34, 35). În mod similar, activarea mutațiilor în gena care codifică MR provoacă, de asemenea, hipertensiune arterială care este exacerbată de modificările hormonilor steroizi în timpul sarcinii (36). Deși rare, aceste sindroame evidențiază capacitatea de dereglare a căii de semnalizare MR/ENaC în rinichi pentru a promova hipertensiunea.

Pe lângă stimularea reabsorbției de sodiu, așa cum s-a discutat mai sus, aldosteronul are și acțiuni importante pentru a promova secreția de potasiu în urină. Până nu demult, nu a fost clar modul în care rinichiul face distincția între necesitatea acestor funcții distincte. Studii recente din Shibata și colab. indică faptul că fosforilarea reglată a MR modulează răspunsurile aldosteronice în rinichi (Figura 1). Au arătat că fosforilarea S843 pe MR previne legarea ligandului. În rinichi, această formă de MR este prezentă numai în celulele intercalate ale conductei colectoare, unde fosforilarea sa este reglementată diferențial de epuizarea volumului și hiperkaliemia. De exemplu, în epuizarea volumului, MR în celulele intercalate este defosforilat, rezultând potențarea reabsorbției clorurii și sodiului, permițând un răspuns distinct la epuizarea volumului (37). Deși MR este activat în mod clasic de aldosteron, studii recente sugerează că GTPase Rac1 mică poate promova hipertensiunea printr-o cale MR-dependentă, chiar și în setarea nivelurilor suprimate de aldosteron (38 și Figura 1).

Mecanisme de reglare a fluxului de sodiu și potasiu în nefronul distal. Kinazele familiei WNK controlează activitatea cotransportorului de clorură de sodiu (NCC) și a canalului de potasiu medular extern renal (ROMK) din celulele distale ale tubulului convoluit (DCT) din rinichi. WNK1 fosforilează și stimulează kinaza bogată în prolină/alanină (SPAK) legată de SPS1 și kinaza proteinelor kinazei 1 (OSR1) cu reacție la stres oxidativ, care, la rândul său, promovează transportul de sodiu dependent de NCC. WNK1 poate inhiba, de asemenea, ROMK. WNK4 inhibă ROMK, dar sa raportat că are atât acțiuni stimulatoare, cât și inhibitoare asupra NCC, în funcție de sistemul experimental utilizat. Nivelurile de WNK4 sunt reglementate de activitatea cullin 3-KLHL3 ubiquitin ligaza, care a fost, de asemenea, sugerată pentru a modula WNK1. Mutațiile individuale din WNK1, WNK4, cullin 3 și KLHL3 generează un fenotip similar: sindromul pseudo-hipoaldosteronismului de tip II (PHAII), un sindrom mendelian caracterizat prin combinația neobișnuită de hipertensiune și hiperkaliemie, subliniind continuitatea și importanța acestei căi în controlul normal al manipulării sodiului și potasiului în nefronul distal.

Activitatea îmbunătățită a NCC prin modularea WNK pare a fi o cale comună finală pentru dezvoltarea hipertensiunii în mai multe scenarii. De exemplu, stimularea β-adrenergică crește tensiunea arterială prin suprimarea WNK4 și, la rândul său, îmbunătățirea activității NCC (47). În plus, inhibitorii de calcineurină, utilizați în mod obișnuit pentru tratarea bolilor autoimune și prevenirea respingerii transplantului, cauzează frecvent hipertensiune. Studii recente efectuate de Ellison și colegii săi indică faptul că mecanismul hipertensiunii arteriale asociat cu utilizarea inhibitorilor de calcineurină implică stimularea NCC prin reglarea în sus a WNK3 (48).

În timp ce delimitarea continuă a funcțiilor WNK a oferit informații semnificative asupra fiziologiei rinichilor, doar un mic subgrup de pacienți cu PHAII au mutații în genele WNK. Folosind secvențierea exomei, grupul lui Lifton a descoperit mutații în 3 de tip kelch (KLHL3) și cullin 3 (CUL3) gene la pacienții cu PHAII (49). Mai mult, mutațiile acestor două gene au reprezentat boala la aproximativ 80% dintre indivizii afectați de PHAII (49). KLHL3 este unul dintr-o familie de peste 50 de complexe largi, tramtrack, complex bric-a-brac - care conțin proteine ​​kelch (care conțin BTB), caracterizate prin domenii cu elice β cu șase lame pentru legarea proteinelor țintă specifice. CUL3 furnizează schela pentru complex, care include proteine ​​din domeniul BTB, cum ar fi KLHL3 și o proteină din domeniul RING, care servește ca ligază E3 ubiquitin, vizând substraturi proteice specifice pentru ubiquitinare (50).

Observațiile care KLHL3 și CUL3 mutațiile au ca rezultat fenotipuri similare sugerează că ubiquitinarea perturbată a substraturilor specifice KLHL3 ar putea fi o cale mecanicistă comună în PHAII. Studiile ulterioare au arătat că KLHL3 leagă atât WNK1, cât și WNK4, iar aceste interacțiuni sunt necesare pentru polubiquitinare și degradarea WNK4 (51). Mai mult, abrogarea acestei căi pentru ubiquitinare a dus la acumularea intracelulară de WNK4. În cele din urmă, această modificare a ubiquitinării WNK4 a redus nivelurile de ROMK asociate suprafeței celulare, care, în tubulii renali, are ca rezultat diminuarea excreției de potasiu în urină, ducând la hiperkaliemie caracteristică PHAII (51). Aceste studii ridică o serie de întrebări interesante cu privire la rolul acestei căi în reglarea NCC, rolul său în reglarea globală a excreției de electroliți în nefronul distal și, poate cel mai important, relevanța acestor descoperiri pentru forme mai frecvente de hipertensiune.

Într-adevăr, ca răspuns la hrana cu conținut ridicat de sare, grupul lui Titze a găsit hiperplazie robustă a vasului limfatic în interstițiul dermic (52). Epuizarea macrofagelor, ștergerea specifică de celulă a TonEBP din macrofage sau blocarea specifică a VEGF-C a prevenit hiperplazia vaselor limfatice și a îmbunătățit nivelul de hipertensiune dependentă de sodiu (52 - 54), demonstrând că această cale are un rol cheie în controlul extrarenal al volumelor de sodiu și lichide.

Natura și reglarea proteoglicanilor care mediază stocarea hipertonică a sodiului în piele, precum și mecanismele de control al expresiei genelor macrofagelor prin hipertonicitate, rămân neclare. Autorii au descoperit niveluri plasmatice crescute de VEGF-C la pacienții cu hipertensiune refractară, indicând faptul că acest sistem ar putea fi perturbat în tulburarea umană. Cu toate acestea, modelele preclinice prezic asta redus nivelurile de VEGF-C ar promova hipertensiunea. În concordanță cu această noțiune, un raport recent a arătat că supraexprimarea VEGF-C a scăzut tensiunea arterială într-un model de hipertensiune sensibilă la sare, în timp ce blocarea activității VEGF-C a exagerat severitatea hipertensiunii (55). Cu toate acestea, hipertensiunea cronică la om este o tulburare complexă; este posibil ca creșterea observată a nivelurilor VEGF-C să reflecte rezistența țesuturilor la VEGF-C sau chiar un răspuns compensator. Relevanța specifică a acestei căi în hipertensiunea umană și valoarea sa potențială ca țintă terapeutică sunt întrebări interesante pentru studiile viitoare.

O zonă proeminentă emergentă a cercetării hipertensiunii din ultimul deceniu sugerează că sistemul imunitar poate oferi un mecanism independent de control cardiovascular, prin care constituenții săi celulari și mediatorii inflamatori reglează tensiunea arterială. Mai mult, sugerăm mai jos că mecanismele efectoare imunologice care afectează tensiunea arterială pot fi mapate la rinichi.

În timp ce susceptibilitatea la hipertensiune depinde în primul rând de celulele CD8 +, mai degrabă decât de celulele T CD4 + (62), populația CD4 + poate modula, de asemenea, hipertensiunea și afectarea hipertensivă a organelor finale. În acest sens, celulele Th1, un subgrup de celule T CD4 + proinflamatorii caracterizat prin expresia factorului de transcripție Tbet, promovează afectarea renală în timpul hipertensiunii arteriale fără a modifica tensiunea arterială (63). Mai mult, celulele Th17, un alt subset CD4 + care secretă IL-17, potențează hipertensiunea cronică (64). În schimb, celulele reglatoare CD4 + Foxp3 + T, care suprimă răspunsurile imune, au fost raportate pentru a proteja împotriva hipertensiunii arteriale într-un studiu (65), o constatare care nu a fost confirmată în activitatea unui alt grup (66). În primul studiu, au fost administrate trei doze separate de celule T reglatoare, în timp ce în cel de-al doilea studiu a fost efectuat un singur transfer adoptiv, sugerând că răspunsul benefic poate depinde de numărul absolut de celule reglatoare prezente.

În răspunsurile imune, cascada de semnalizare NF-κB este o cale inflamatorie prototipică care mobilizează transcrierea citokinelor și declanșează generarea de specii reactive de oxigen (ROS). Această cale pare să joace un rol central în controlul tensiunii arteriale, deoarece blocajul său protejează împotriva hipertensiunii (67). Activarea NF-κB în endoteliul vascular determină leziuni renale hipertensive fără efecte măsurabile asupra tensiunii arteriale sugerând un rol direct în afectarea organelor finale (68). În centrele de control cardiovascular din creier, activarea NF-κB sporește puternic fluxul simpatic (69 - 71), care ar putea promova retenția de sodiu în rinichi prin stimularea nervilor simpatici renali. În celulele parenchimatoase ale rinichilor, inducerea stresului oxidativ duce la translocația nucleară NF-κB, afectarea excreției de sodiu și creșterea tensiunii arteriale prin perturbarea funcției receptorului de dopamină D1 (72). Astfel, semnalizarea NF-κB poate contribui direct la răspunsul hipertensiv în celulele renale.

Manipularea de sodiu de către rinichi este un factor determinant major al nivelului de presiune arterială și se află sub control fiziologic complex de către hormoni, mediatori inflamatori și sistemul nervos simpatic. Este de la sine înțeles că un mecanism de bază al eficacității diureticelor și restricției dietetice de sodiu în hipertensiune arterială este acela de a influența favorabil echilibrul sodic și homeostazia. Susținem că alți agenți antihipertensivi, cum ar fi inhibitorii RAS, vasodilatatoarele și β-blocantele, acționează printr-un mecanism similar, facilitând natriureza de presiune. Studiile recente revizuite mai sus sugerează că căile de semnalizare WNK, mediatorii inflamatori solubili și căile care reglementează dispoziția de sodiu extra-renală ar putea fi, de asemenea, ținte utile pentru îmbunătățirea eliminării sodiului și reducerea tensiunii arteriale în hipertensiune.

Munca autorilor în acest domeniu a fost susținută de finanțare de la Serviciul de Cercetare Medicală al Administrației Veteranilor, NIH (DK087893 la SD Crowley și DK069896 la TM Coffman), Centrul Mandel pentru Hipertensiune și Ateroscleroză de la Duke și American Heart Asociere.

Conflict de interese: Autorii au declarat că nu există niciun conflict de interese.

Informații de referință: J Clin Invest. 2014; 124 (6): 2341–2347. doi: 10.1172/JCI72274.