NASHVILLE —Scleroza multiplă (SM) a fost în mod tradițional considerată o boală autoimună inflamatorie cronică, dar inflamația scade pe măsură ce boala progresează. Multe alte procese biologice sunt neregulate în SM, cum ar fi transportul semnalului de mielină, funcția mitocondrială și metabolismul fierului. Metabolismul lipidic afectează toate aceste procese, inclusiv inflamația și, prin urmare, ar putea fi o țintă terapeutică valoroasă, potrivit cercetărilor prezentate la reuniunea anuală CMSC 2018.

terapeutică

Dr. John D. Nieland

„SM nu este o boală inflamatorie”, a spus John D. Nieland, dr., Profesor asociat de științe și tehnologie a sănătății la Universitatea Aalborg din Danemarca. Raspunsul inflamator este important, dar nu este singura componenta. Dacă nu vă concentrați asupra celorlalte componente, nu veți putea trata niciodată boala. ”

Rolul lipidelor în SNC

Creierele sănătoase au o cantitate mare de metabolism al glucozei, dar metabolismul glucozei este redus în SM și alte tulburări neurologice, cum ar fi boala Parkinson și boala Alzheimer. „Dacă metabolismul glucozei este reglat în jos, trebuie să preia altceva”, a spus Dr. Nieland. El și colegii săi fac ipoteza că metabolismul lipidic înlocuiește metabolismul glucozei în SM. În continuare, ei fac ipoteza că SM este fundamental o disfuncție a metabolismului lipidelor.

Lipidele au un rol esențial în SNC. Transducția adecvată a semnalului necesită lipidele legate de teaca de mielină. Proteinele care compun tecile de mielină sunt extrem de imunogene, iar lipidele le protejează de expunerea la sistemul imunitar. Timpul de înjumătățire plasmatică al lipidelor atașat la teaca de mielină este de trei zile, astfel încât aceste lipide trebuie înlocuite constant. În plus, lipidele sunt esențiale pentru funcția receptorilor de glutamat, canabinoizi și insulină.

O creștere a metabolismului lipidic scade metabolismul glucozei și induce producția de prostaglandină E2, care este o moleculă cheie în răspunsul inflamator. În stadiile incipiente ale SM, inflamația atacă teaca de mielină și alte proteine ​​ale creierului. Creșterea metabolismului lipidic scade concentrațiile de lipide în SNC, inclusiv în jurul mielinei. Când lipidele sunt îndepărtate din teaca de mielină, acestea expun proteinele imunogene care o compun, provocând astfel un răspuns imun. Metabolismul lipidic neregulat contribuie, de asemenea, la stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială, demielinizarea și pierderea neuronală.

Inhibarea chimică a metabolizării lipidelor

Dr. Nieland și colegii săi au emis ipoteza că blocarea metabolismului lipidic ar inversa răspunsul inflamator și alte procese dăunătoare care apar în SM. Cercetările anterioare efectuate de Shriver și colegi au indicat faptul că inhibarea carnitinei palmitoyltransferase 1 (CPT1), o moleculă esențială pentru metabolismul lipidelor, în celulele T encefalitogene crește apoptoza și reduce producția de citokine inflamatorii. Două dintre cele trei izoforme ale moleculei, CPT1A și CPT1C, sunt reglate în sus în SM. Stresul determină o creștere a expresiei CPT1, ceea ce stimulează trecerea la metabolismul lipidelor. „Dacă blocați CPT1, blocați metabolismul lipidelor”, Dr. Spuse Nieland. - Nu există nicio cale de a o înconjura. Dr. Grupul Nieland a ales astfel CPT1 ca țintă.

Anchetatorii au efectuat mai întâi studii folosind etomoxir, care inhibă CPT1 și blochează acizii grași cu lanț lung să pătrundă în mitocondrii pentru beta-oxidare. Prin aceste efecte, etomoxirul determină trecerea celulelor la metabolismul glucozei.

Cercetătorii au imunizat 42 de șoareci cu glicoproteină oligodendrocitară de mielină (MOG 35-55) pentru a induce encefalopatie autoimună experimentală (EAE). Când animalele au prezentat simptome pentru prima dată în Ziua 10, au fost randomizate pentru a primi zilnic etomoxir subcutanat sau placebo. Scorul bolii a scăzut semnificativ la animalele tratate, comparativ cu animalele de control. În ziua 24, mai mult de 50% dintre șoarecii tratați au prezentat un comportament normal, comparativ cu aproximativ 20% din șoarecii martor.

Într-un alt studiu, investigatorii au imunizat 47 de șobolani cu proteină bazică mielină pentru a induce EAE. Animalele au început să aibă simptome în ziua a 7-a, iar anchetatorii le-au randomizat la tratament zilnic cu etomoxir subcutanat sau placebo. În ziua 11, scorul bolii a fost semnificativ mai scăzut la animalele tratate, comparativ cu animalele de control. Greutatea corporală a fost semnificativ mai mare la șobolanii care au primit etomoxir, în comparație cu martorii, la acel moment. De asemenea, 25% dintre animalele tratate au prezentat un comportament normal, dar nu au existat controale.

Într-un al treilea studiu, investigatorii au comparat etomoxir, interferon beta și placebo într-un model de șobolan de EAE. Fiecare grup de tratament a inclus 10 șobolani, iar etomoxirul a avut efecte superioare asupra scorului bolii și greutății corporale, comparativ cu interferonul beta și placebo. Când anchetatorii au examinat serul șobolanilor, au descoperit că nivelurile de anticorpi împotriva antigenelor cerebrale frecvente în EAE erau mai mici la șobolanii tratați cu etomoxir, comparativ cu cei tratați cu interferon beta sau placebo.