Micoza Fungoides

Introducere

Limfoamele cutanate primare sunt al doilea cel mai frecvent limfoame extranodale non-Hodgkin. Ele pot fi de origine celulă T, celulă B sau celulă NK. Limfoamele cu celule T cutanate (CTCL) cuprind un grup de limfoame eterogene care diferă clinic de limfoamele sistemice, chiar dacă ar putea prezenta histologie similară. [1] [2] [3]

micozei fungice

Micoza fungoidelor este cel mai frecvent tip de CTCL. Este un limfom cutanat care își are originea în celulele T epidermotrope periferice, în special celulele T cu memorie (CD45RO +), care exprimă receptorul celulelor T (TCR) și imunofenotipul CD4 +. [4]

Etiologie

Cauza micozei fungice este neclară. Următoarele sunt diverse ipoteze propuse: [5]

  • Anomalii genetice și epigenetice, cel mai frecvent ștergeri și translocații care implică mai mulți cromozomi sau segmente cromozomiale. [6] [7]
  • Expunerea la mediu și profesională la solvenți și substanțe chimice a fost implicată în etiologia bolii. [8]
  • S-a sugerat o etiologie infecțioasă a virusului T limfotrop tip 1 uman, dar nu s-au găsit încă dovezi concludente. [9]
  • Citokinele precum IL-2 și IL-4 pot juca un rol, deoarece prezintă niveluri mai ridicate la pacienții cu micoză fungoidă și sindrom Sezary. [10]

Epidemiologie

Micoza fungoidelor are o incidență de aproximativ 6 cazuri pe milion pe an în Europa și Statele Unite. Aceasta reprezintă 4% din toate cazurile de limfom non-Hodgkin. Este mai frecventă la adulții cu vârsta peste 50 de ani, cu un raport bărbat-femeie între 1,6 și 2. Boala este mai frecventă la negri decât caucazieni sau asiatici. [11] [12]

Fiziopatologie

Dintre limfoamele cutanate, aproape două treimi sunt de tipul celulelor T. Cel mai frecvent imunofenotip este CD4 pozitiv. În micoza fungoidelor, există o expansiune clonală a celulelor CD4 cărora le lipsesc adesea antigenele normale ale celulelor T precum CD7, CD5 sau CD 2. Aceste celule sunt atrase de piele de către keratinocite. Pe măsură ce celulele se acumulează în derm, ele se grupează în jurul celulelor langerhan - care este cunoscut sub numele de microabcese Pautrier. Unele dintre celulele maligne se deplasează către ganglionii limfatici locali și apoi trec în fluxul sanguin unde circulă cu alte celule T CLA-pozitive. [13] [14]

Histopatologie

Histopatologia micozei fungoide variază în etapele bolii. Infiltratul limfoid superficial, epidermotropismul cu spongioză absentă sau rară, și atipia limfoidă sunt caracteristicile predominante. [4] [15] [16]

    Etapa patch-urilor: În stadiul incipient al plasturelui. poate fi dificil de diagnosticat, deoarece infiltratele pot fi foarte rare. În plasturi mai stabili, un infiltrat limfocitar poate fi văzut în jurul stratului de celule bazale. Celulele sunt de obicei limfocite mici, bine diferențiate, cu nuclee rotunjite sau cerebriforme. Epiderma prezintă hiperkeratoză și acantoză. Poate fi observată degenerarea bazală a celulelor cu incontinență a pigmentului de melanină. Se poate observa un infiltrat perivascular dens, mixt, împreună cu fibroza papilelor dermice.

Etapa plăcii: În stadiul plăcii, epiderma prezintă acantoză cu hiperplazie psoriasiformă și spongioză absentă sau rară. Derma superioară poate prezenta un limfocit dens, în formă de bandă, infiltrat cu nuclei cerebriform și epidermotropism proeminent. O treime din cazuri pot prezenta abcese ale lui Pautrier.

  • Stadiul tumorii: Se poate observa o pierdere a epidermotropismului în stadiul tumorii. Infiltratul este un infiltrat dermic dens cu limfocite cerebriforme mari, cu un număr redus de limfocite T și celule dendritice.

    • Imunohistochimie

    Celulele tumorale ale micozei fungice sunt caracterizate de limfocite T periferice epidermotrope al căror fenotip este CD2 +, CD3 +, CD4 + și CD5 +. La o minoritate de pacienți cu micoză fungoidă, limfocitele T pot fi CD4- și CD8 +, CD4- și CD8-, sau CD4 + și CD8 +. [15]
    Pierderea expresiei CD7 poate fi observată chiar și în fazele incipiente ale bolii. Cu toate acestea, negativitatea izolată pentru CD7 nu este un criteriu suficient pentru diagnostic, deoarece poate fi prezentată în dermatozele inflamatorii. Pierderea expresiei CD26 pare să fie specifică celulelor neoplazice ale micozei fungice. [17]

    Modelul imunohistochimic al sindromului cezarian este celulele CD3 +, CD4 +, CD7- și CD8-, care este identic cu micoza fungoidelor. Imunomarcarea pentru MUM-1 (mielom oncogen multiplu) ar putea fi utilizată pentru a le diferenția, deoarece este pozitivă în sindromul Sezary și negativă în micoza fungoidelor. [17]

    Istorie și fizică

    Prezentarea clinică a micozei fungice variază în funcție de stadiul bolii.

      Etapa patch-urilor: Cea mai timpurie leziune observată în micoza fungoidelor este un petic eritematos sau maroniu, care poate prezenta o ușoară atrofie. Se dezvoltă leziuni unice sau multiple cu diametre și locații variabile, adesea în zonele acoperite și în special în regiunea gluteală și pe coapsele proximale. Termenul dat uneori de „parapsoriazisul plăcii” este un nume greșit, deoarece leziunile sunt de fapt patch-uri. Parapsoriazisul cu „plăci mici” și parapsoriazisul cu „plăci mari” se separă pe baza corelației clinice și histopatologice. [16]

    Leziunile mici de parapsoriazis în plăci au un diametru de 2 până la 6 cm, situate pe trunchi și nu prezintă atrofie sau telangiectazie. Parapsoriazisul cu plăci mici prezintă un potențial minim de a deveni infiltrat sau tumoral.

    Parapsoriazisul cu plăci mari se prezintă cu leziuni cu un diametru mai mare de 6 cm, cu semne de atrofie și poikilodermie. Se văd pe trunchi, regiunea gluteală, extremitățile proximale și regiunea mamară. Imaginea histopatologică poate seamănă cu micoza fungoidelor, de fapt, parapsoriazisul cu plăci mari face progrese către micoza fungoidă sinceră (adică leziuni infiltrate și/sau tumorale) în aproximativ 7,5% până la 14% din cazuri. [16]

    Etapa plăcii: În stadiul plăcii, leziunile apar acum mai mari, cu infiltrare evidentă, împreună cu apariția de leziuni noi. Leziunile sunt inelare sau în formă de potcoavă cu baza infiltrată, margini ridicate, bine definite și distribuție asimetrică. De asemenea, pot afecta fața și pielea capului. [18]

  • Stadiul tumorii: În stadiul tumorii se observă papule eritemato-purpurii sau noduli cu diametru mai mare. [19]

    • Frecvența diseminării ganglionare nodulare sau viscerale crește pe măsură ce leziunile progresează de la stadiul plasturelui la stadiul plăcii și în cele din urmă stadiul tumorii.

    Variante clinice mai puțin frecvente sau rare

    1. Leziuni buloase/veziculare [20]
    2. Leziuni purpurice [21]
    3. Poikilodermatos [22]
    4. Siringotrop [23]
    5. Leziuni hipopigmentate (în principal la copii) [24]

    Variante clinice (așa cum este descris în Clasificarea OMS-EORTC pentru limfoame cutanate) [25]

    1. Micoza funiculară foliculară sau foliculotropă
    2. Reticuloză pagetoidă sau tip Woringer- Kolopp
    3. Piele slăbită granulomatoasă

    Sindrom cezarian:

    Sindromul Sezary constituie 3% din toate limfoamele cutanate și se caracterizează printr-o triada de manifestări: eritrodermie cu prurit, limfadenopatie și limfocite circulante atipice (denumite celule Sezary sau Lutzner). Sindromul este înțeles ca o fază leucemică a limfoamelor cutanate cu celule T, iar compromisul măduvei osoase este rar întâlnit doar în formele avansate ale bolii. Manifestările clinice asociate includ lagoftalmia, alopecia, hiperkeratoza palmoplantară și onicodistrofia. Sindromul Sezary trebuie diferențiat de eritrodermia în progresia micozei fungoide. În clasificarea OMS-EORTC, MF și SS sunt enumerate ca boli separate. [26] [27]

    Evaluare

    Evaluarea recomandată a pacientului cu micoză fungoidă/sindrom Sezary: [3] [28]

    Examinare fizică completă

    • Tipul și întinderea leziunilor cutanate, cu o estimare a suprafeței corpului, trebuie menționate. Căutați ulcerații în leziuni.
    • Pentru leziunile în stadiul tumorii, evaluați numărul, dimensiunea și locurile leziunilor.
    • Căutați limfadenopatie și organomegalie.

    Biopsie cutanată

    • Locul biopsiei trebuie ales cu atenție. De obicei, este selectată zona cea mai indurată.
    • Se efectuează imunofenotiparea pentru următorii markeri: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 și un marker de celule B, precum CD20.
    • Evaluarea clonalității rearanjării genei TCR

    Analize de sange

    • CBC, teste ale funcției hepatice, LDH etc.
    • Rearanjarea genei TCR.
    • Evaluarea anormală a limfocitelor poate fi efectuată prin numărarea de celule Sezary cu determinarea numărului absolut de celule Sezary și citometrie de flux.

    Teste radiologice

    • Se pot efectua radiografii toracice, ultrasunete ale grupurilor nodale periferice, CT toracice, scanări fluorodeoxiglucozice (FDG) -PET și RMN pentru a evalua eventualele limfadenopatii sau afectări viscerale, în funcție de stadiul bolii.

    Biopsie ganglionară limfatică

    • În ganglionii limfatici suspectați clinic, cum ar fi nodurile ferme, neregulate sau fixe, sau nodurile mari cu diametrul mai mare sau egal cu 1,5 cm în diametru, se poate efectua o biopsie excizională. Se efectuează de la cel mai mare ganglion limfatic drenant sau ghidat de un FDG-PET, nodul cu cea mai mare valoare de absorbție standardizată (SUV).
    • Ganglionii limfatici cervicali sunt locurile preferate, urmate de axilare și apoi inghinale. Specimenul de biopsie este analizat pentru examinarea histopatologică, citometria în flux și rearanjarea genei receptorilor celulelor T.

    Tratament/Management

    Stadiu timpuriu:

    • Pentru pacienții cu micoză fungoidă în stadiu incipient (IIA sau mai jos), diferitele opțiuni de tratament sunt corticosteroizii topici, muștarele azotate topice (mechloretamina, HN2), bexarotenul topic, imiquimod, psoralen-ultraviolet A (PUVA) sau ultraviolet B (UVB) terapie. Radioterapia locală poate fi utilizată pentru leziunile localizate (cum ar fi în reticuloză pagetoidă). [28]
    • Pentru pacienții cu plăci îngroșate generalizate foarte simptomatice la care este necesar un răspuns prompt, recomandarea este terapia totală cu fascicul de electroni ai pielii (TSEBT) sau terapiile orientate spre piele în combinație cu terapii sistemice, mai degrabă decât HN2 sau UVB singur. [29]
    • Terapiile sistemice, cum ar fi retinoizii sau interferonii, inhibitorii histone deacetilazei (HDAC) sau doza mică de metotrexat sunt utilizate în cazul în care terapiile direcționate către piele eșuează, dacă simptomele pielii sunt extinse/severe sau dacă pacienții au un profil prognostic mai prost, cum ar fi micoza foliculotropă fungoide, transformarea celulelor mari sau implicarea precoce a sângelui. [30] [31] [32]

    Stagiu avansat

    Diagnostic diferentiat

    Este ușor să confundați fungoidele de micoză pentru tulburări frecvente ale pielii, cum ar fi eczeme, psoriazis, parapsoriazis, fotodermatită sau reacții la medicamente. Diferențialele importante de reținut includ: [36]

    1. Dermatită atopică, dermatită de contact, erupții medicamentoase sau psoriazis eritrodermic, toate acestea putând provoca prurită și eritrodermie asemănătoare cu micoza fungică
    2. Psoriazis
    3. Sindrom cezarian care poate seamănă cu fungoide cu micoză eritrodermică
    4. Alte limfoame, cum ar fi limfomul cu celule T sub formă de paniculită subcutanată, limfom primar anaplastic cutanat cu celule mari, limfom cutanat cu celule T gamma/delta sau limfom cutanat cu celule B.

    Punerea în scenă

    Sistemul standard de stadializare pentru micoza fungoide a fost sistemul TNMB, care a fost cel mai puternic indicator de prognostic pentru micoza fungoidelor. Olsen și colab. (2007) au publicat normele de stadializare a micozei fungice și SS ca urmare a discuțiilor ISCL-EORTC și au modificat sistemul de stadializare TNMB existent, având în vedere progresele în biologia celulară și moleculară în metodele de diagnostic, după cum se arată mai jos.

    Piele

    • T1: plasturi, papule și/sau plăci limitate care acoperă mai puțin de 10% din suprafața pielii. Se poate stratifica în continuare în T1a (doar patch-ul) vs. T1b (placa +/- patch).
    • T2: Plasturi, papule sau plăci care acoperă 10% sau mai mult din suprafața pielii. Se poate stratifica în continuare în T2a (numai patch) vs. T2b (placa +/- patch).
    • T3: Una sau mai multe tumori (diametru de 1 cm sau mai mult)
    • T4: Confluența eritemului care acoperă 80% sau mai mult din suprafața corpului

    Noduli limfatici

    N0: Nu există ganglioni limfatici periferici clinic anormali; nu este necesară biopsia

    N1: ganglioni limfatici periferici clinic anormali; histopatologie olandeză clasa 1 sau NCI LN0-2

    • N1a: Clon negativ (O clonă de celule T este definită prin PCR sau analiza Southern blot a genei receptorului celulei T)
    • N1b: Clon pozitiv

    N2: ganglioni limfatici periferici clinic anormali; histopatologie olandeză de gradul 2 sau NCI LN3

    • N2a: Clonă negativă
    • N2b: Clon pozitiv

    N3: ganglioni limfatici periferici clinic anormali; histopatologie olandeză clasele 3-4 sau NCI LN4; clona pozitivă sau negativă

    Nx: ganglioni limfatici periferici clinic anormali; fără confirmare histologică

    Visceral

    M0: Fără implicare a organelor viscerale

    M1: Implicare viscerală (trebuie să aibă confirmarea patologiei și trebuie specificat organul implicat)

    Sânge

    B0: Absența implicării semnificative a sângelui: 5% sau mai puțin din limfocitele din sângele periferic sunt celule atipice (Sezary)

    • B0a: Clonă negativă
    • B0b: Clon pozitiv

    B1: Povară tumorală sanguină scăzută: mai mult de 5% din limfocitele din sângele periferic sunt celule atipice (Sezary), dar nu îndeplinesc criteriile B2

    • B1a: Clonă negativă
    • B1b: Clon pozitiv

    B2: Povară tumorală sanguină mare: 1000/microL sau mai multe celule Sezary cu clonă pozitivă

    Prognoză

    Prognosticul micozei fungice și al sindromului Sezary este variabil. Stadializarea TNMB este cel mai puternic factor de prognostic. Următorii factori pot fi asociați cu un prognostic slab: [5]

    1. Prezența bolii extracutane (stadiul IV),
    2. Vârstă mai mare (mai mare de 60 de ani),
    3. Prezența transformării celulelor mari (LCT) și
    4. Creșterea LDH
    5. Micoza funiculoză foliculotropă
    6. Distribuția tumorii la diagnostic

    Complicații

    • Prurit marcat
    • Limfadenopatie
    • Onicodistrofia
    • Paniculita
    • Ulcere cutanate
    • Alopecie sperietoare

    Îmbunătățirea rezultatelor echipei de asistență medicală

    Gestionarea micozei fungice se face cel mai bine cu o echipă interprofesională de lucrători din domeniul sănătății, care include un oncolog, internist, dermatolog, asistente medicale, farmaciști și asistenți sociali. Tulburarea nu are vindecare și scopul este îmbunătățirea calității vieții. Pacientul trebuie încurajat să utilizeze o cremă hidratantă amplă pentru a preveni uscarea și pruritul pielii. Pacientului trebuie să i se spună să evite soarele și să poarte haine cu mâneci lungi la ieșire. Este recomandat un mediu rece și umidificat. Pacientul ar trebui să fie, de asemenea, educat despre alte opțiuni de tratament, cum ar fi iradierea, terapia fotodinamică și tratamentul cu lumină UV îmbunătățit cu psoralen. În cele din urmă, pacientul ar trebui să fie văzut de un dietetician, deoarece mulți oameni dezvoltă greață moderată în urma tratamentului și pierd greutate semnificativă. Se recomandă o dietă bogată în calorii, cu exerciții fizice regulate. [38] [35] (Nivelul V)

    Rezultate

    Micoza fungoidelor este o tulburare incurabilă, cu excepția cazului în care pacientul are o boală în stadiu incipient. Mortalitatea și morbiditatea cresc pe măsură ce tumora avansează. În timp ce pacienții în stadiu incipient au o supraviețuire de 95% pe parcursul a zece ani, cei care au cancer în stadiu avansat au doar o supraviețuire de 3-4 ani. Cei cu boală extracutanată avansată au doar o supraviețuire mai mică de 18 luni. Factorii prognostici slabi includ sexul masculin, vârsta avansată și LDH crescut. [39] [33] (Nivelul V)