Departamentul de Medicină II, Klinikum rechts der Isar, Universitatea Tehnică din München,

Takeda Pharma GmbH, Aachen,

Departamentul de patologie, Klinikum Bayreuth, Germania

Departamentul de Medicină II, Klinikum rechts der Isar, Universitatea Tehnică din München,

Takeda Pharma GmbH, Aachen,

Departamentul de patologie, Klinikum Bayreuth, Germania

Abstract

fundal:

Mai multe studii au arătat că tratamentul care suprimă acidul duce la agravarea Helicobacter pylori gastrită în corpus. Rămâne neclar dacă această creștere a inflamației revine la valoarea inițială după terminarea tratamentului.

Metode:

În 114 H. pylori‐Pacienți cu ulcer duodenal infectat, am investigat parametrii gastritei în mucoasa antrală și a corpului înainte de tratament, după 6 și 12 luni de tratament și la 6 luni de la întreruperea tratamentului cu 15 mg lansoprazol sau 150 mg ranitidină/zi.

Rezultate:

Lansoprazolul și ranitidina au condus la o agravare semnificativă a gastritei în corp după 6 și 12 luni de tratament. Cu toate acestea, deși nu a existat nicio modificare a gastritei în antrum cu ranitidină, tratamentul cu lansoprazol a dus la eliminarea parțială a H. pylori cu ameliorarea inflamației în această parte a stomacului. După întreruperea terapiei, modificările observate au revenit la valoarea inițială. Nu s-a observat nicio creștere a metaplaziei intestinale și/sau a atrofiei în antr sau corpus.

Concluzie:

Ambele substanțe sunt asociate cu o agravare a H. pylori gastrită în corpus. Cu toate acestea, numai lansoprazolul duce la o eliminare parțială a H. pylori cu ameliorarea inflamației în antru. Modificările provocate de tratamentul care suprimă acidul revin la valoarea inițială după terminarea tratamentului.

INTRODUCERE

O serie de studii au raportat că supresia acidului în tratamentul esofagitei de reflux sau a bolii ulcerului duodenal duce la agravarea Helicobacter pylori gastrită asociată în corpus. Acest lucru a fost observat cu un tratament de scurtă durată (4 săptămâni) cu inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2 2, 4 și într-o oarecare măsură chiar și cu un compus antiacid, cum ar fi hidroxidul de aluminiu-magneziu. 4

Recent, a existat o discuție controversată despre siguranța tratamentului pe termen lung cu inhibitorul pompei de protoni omeprazol. Această discuție a fost determinată de un raport al Kuipers și colab. susținând că H. pylori pacienții infectați cu esofagită de reflux tratați cu omeprazol prezintă un risc crescut de a dezvolta gastrită atrofică, o afecțiune despre care se crede că este o leziune precursoră a carcinomului gastric. 5 Între timp, totuși, au fost raportate și date care militează împotriva constatărilor lui Kuiper. 6

Până în prezent, însă, există foarte puține informații despre efectele tratamentului pe termen lung cu alți inhibitori ai pompei de protoni, cum ar fi lanzoprazolul, 7 în comparație cu antagoniștii receptorilor H2, cum ar fi ranitidina. Nici nu se știe dacă influența terapiei de supresie a acidului asupra H. pylori s-ar putea ca gastrita să nu se inverseze după întreruperea tratamentului. Prin urmare, am considerat că ar putea fi de interes să investigăm influența unui curs de 12 luni de tratament cu ranitidină și cu lanzoprazol asupra rezultatului H. pylori gastrită și, în cazul apariției modificărilor, pentru a determina dacă acestea se inversează după întreruperea tratamentului.

PACIENTI ȘI METODE

Pacienți

Un total de 143 de pacienți cu ulcer duodenal au fost înrolați într-un studiu de fază III paralel, multicentric (1: 1), paralel, pentru a investiga eficacitatea lansoprazolului 15 mg administrat dimineața (n = 72) în comparație cu ranitidină 150 mg noaptean = 71) ca terapie de întreținere de 12 luni. La intrare, adică înainte de terapia de întreținere de 12 luni cu oricare dintre regimuri, toți pacienții au primit lansoprazol 30 mg/zi timp de 4 săptămâni pentru a asigura vindecarea ulcerului. Distribuția de gen a pacienților a fost de 65,3% bărbați și 34,7% femei din grupul lansoprazol și de 77,5% bărbați și 22,5% femei din grupul cu ranitidină (P = 0,11). Vârsta medie a fost de 57,22 ± 14,21 ani în grupul lansoprazol și de 54,62 ± 13,93 ani în grupul cu ranitidină (P = 0,27).

Deoarece scopul acestui studiu a fost de a determina rezultatul H. pylori gastrită în timpul și după terapia de întreținere, 29 din cei 143 de pacienți au fost excluși de la evaluare într-un moment ulterior, fie pentru că H. pylori nu a putut fi detectat la momentul inițial (n = 7) sau pentru că specimenele de biopsie obținute din antr și corp pentru examinări histopatologice nu erau disponibile în numărul necesar (n = 22). Prin urmare, un total de 114 H. pylori au fost evaluați pacienții cu ulcer duodenal infectat (lansoprazol n = 62; ranitidină n = 52).

Examinările endoscopice/histologice au fost efectuate după 6 și 12 luni de terapie de întreținere a ulcerului și la 6 luni după întreruperea tratamentului cu oricare dintre medicamente.

Metode histologice

La fiecare pacient, au fost obținute două specimene de biopsie din antr (3 cm proximal de pilor) și două din mijlocul corpului. Toate probele au fost fixate într-o soluție tamponată de formalină 4% și încorporate în parafină. Secțiunile au fost tăiate, deparafinizate și colorate cu hematoxilină și eozină și Warthin - colorat înstelat pentru detectarea și clasificarea H. pylori colonizare.

Clasificarea și clasificarea gastritei a fost efectuată în conformitate cu Sydney System 8 de către un singur patolog (MS), care a fost orbit atât la tratamentul în sine, cât și la momentul în care a fost aplicat. În plus față de parametrii de clasificare identificați în sistemul Sydney (gradul de gastrită, activitatea gastritei), am evaluat și gradul de înlocuire a epiteliului foveolar normal cu epiteliu regenerativ și gradul de epuizare a mucusului. 9 Foliculii limfoizi/agregatele limfocitare, atrofia gastrică și metaplazia intestinală în antr și/sau corpus au fost observate ca prezente sau absente.

metode statistice

Diferențele dintre cele două grupuri de tratament înainte de tratament au fost analizate utilizând testul chi - pătrat (distribuția sexului) și studiul lui Student t‐Test (distribuția vârstei).

Analiza efectelor grupurilor respective de medicamente a fost efectuată prin compararea parametrilor gastritei evaluați la fiecare examinare de urmărire cu linia de bază. Testul de rang semnat Wilcoxon pentru eșantioane pereche a fost utilizat pentru analiza semiquantitativă a parametrilor: gradul de H. pylori colonizarea, gradul gastritei cronice, activitatea gastritei, înlocuirea epiteliului foveolar cu mucoasa regenerativă și epuizarea mucusului.

Evaluarea parametrilor atrofie focală, metaplazie intestinală și foliculi limfoizi/agregate limfocitare a fost testată pentru uniformitate pe parcursul studiului prin testul McNemar.

Considerații etice

Studiul a fost aprobat de comitetele de etică ale statelor federale din Germania.

REZULTATE

Modificări ale gastritei H. pylori sub și după tratamentul pe termen lung cu lansoprazol

În corpus, 12 luni de tratament cu lansoprazol 15 mg/zi au provocat o creștere foarte semnificativă în ceea ce privește gradul și activitatea gastritei (P tabelul 1. . Densitatea infiltrației cu limfocite și celule plasmatice (grad de gastrită cronică)

antr

Deși tratamentul cu lansoprazol nu a avut nicio influență semnificativă asupra densității H. pylori colonizarea în corpus, o scădere semnificativă în ceea ce privește gradul de H. pylori colonizarea în antr a fost observată la examinările de urmărire de 6 și 12 luni (Tabelul 3). În paralel cu eliminarea parțială a H. pylori în antrum, toți parametrii gastritei s-au îmbunătățit semnificativ după 6 și 12 luni de tratament în această parte a stomacului (toate P Tabelul 3. . Grad de Helicobacter pylori colonizare

Tratamentul cu lansoprazol nu a avut niciun efect asupra incidenței atrofiei și metaplaziei intestinale, fie în antrum, fie în corp (tabelele 4 și 5 și). Cu toate acestea, a existat o scădere mică, dar semnificativă, a incidenței foliculilor limfoizi/agregatelor limfocitare în antr după 12 luni de tratament (Tabelul 6).

Modificări ale gastritei H. pylori în timpul și după tratamentul pe termen lung cu ranitidină

În comun cu celelalte scheme de tratament, o doză zilnică de ranitidină 150 mg s-a agravat H. pylori gastrită în corpus. Cu toate acestea, agravarea parametrilor: activitatea gastritei, gradul de înlocuire a epiteliului foveolar cu epiteliu regenerativ și gradul de epuizare a mucusului a avut doar o semnificație minoră (toate P 0,05).

Parametrii focali ai gastritei, cum ar fi foliculii limfoizi, atrofia și metaplazia intestinală nu s-au modificat semnificativ, nici în timpul, nici după cursul tratamentului cu ranitidină.

DISCUŢIE

Rezultatele prezentului studiu sunt în acord cu datele noastre anterioare și cu cele ale altor anchetatori, și anume că terapia supresivă a acidului duce la o creștere a gradului de H. pylori gastrită în corpus. 1 2 3 4, 7 Am observat o deteriorare semnificativă a gastritei în această parte a stomacului în timpul tratamentului atât cu lansoprazol, cât și cu ranitidină. Această agravare a fost mai marcată cu inhibitorul pompei de protoni decât cu antagonistul receptorilor H2 (tabelele 1 și 2) și. Mai mult, deși nu s-au observat modificări ale inflamației în antrum în grupul cu ranitidină, lansoprazolul a prezentat in vivo activitate împotriva H. pylori cu ameliorarea gastritei în această regiune a stomacului (Tabelele 1-3). Prin urmare, se poate concluziona că modificările observate după tratamentul cu oricare dintre medicamentele care suprimă acidul se corelează cu eficacitatea acestuia în creșterea pH-ului gastric. Aceasta implică faptul că în corpus există o corelație pozitivă între creșterea pH-ului și agravarea inflamației, în timp ce în antr corelația este inversa acestui.

Mecanismele care determină modul în care tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni suprimă H. pylori și îmbunătățirea inflamației în antru nu sunt încă pe deplin înțelese. S-a speculat că un pH ridicat provoacă înlocuirea H. pylori prin supraaglomerarea bacteriană a organismelor intestinale și provoacă acțiunea dăunătoare asupra H. pylori din amoniacul pe care îl produce, care este acum mai puțin ușor tamponat de acidul gastric. 10 11 12 13 14 Un mecanism alternativ ar putea fi indicat de descoperirea noastră recentă a unei asocieri strânse între imunoglobuline în sucul gastric, care sunt specifice pentru H. pylori și pH-ul comparativ ridicat observat sub tratament cu inhibitori ai pompei de protoni. Aceste date sugerează că răspunsul imun mediat de anticorpi la H. pylori este eficient numai la niveluri mai ridicate de pH. 15

În studiul de față, am investigat, de asemenea, problema modului în care parametrii gastritei se modifică atunci când terapia este întreruptă. Deși această examinare a implicat relativ puțini pacienți, rezultatele obținute arată totuși că creșterea gradului de infiltrare cu limfocite/celule plasmatice și gradul de înlocuire a epiteliului foveolar cu epiteliu regenerativ, împreună cu epuizarea rezultată a producției de mucus în corpus observat după 1 an de tratament revine ulterior la valoarea inițială. De asemenea, îmbunătățirea acestor parametri în antrum observată în grupul lansoprazol dispare după terminarea tratamentului. La șase luni după tratamentul cu lansoprazol, activitatea gastritei în antr a fost singurul parametru care a rămas la un nivel semnificativ mai scăzut comparativ cu valoarea inițială. Cu toate acestea, această diferență a avut doar o semnificație minoră (P = 0,048) comparativ cu modificările semnificative observate după 6 și 12 luni de tratament (Tabelul 2). Prin urmare, se poate concluziona că modificările în distribuția și gradul de H. pylori gastrita provocată de lansoprazol sau ranitidină sunt în mare parte reversibile.

Datele noastre actuale permit totuși concluzia că un tratament de 12 luni cu lansoprazol sau ranitidină nu este suficient pentru a provoca o creștere a metaplaziei intestinale și/sau a atrofiei gastrice. Aceste descoperiri pot atenua unele dintre preocupările menționate mai sus cu privire la siguranța acestor medicamente. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că, pe lângă atrofia gastrică sau metaplazia intestinală, ca posibile leziuni precursoare ale cancerului gastric, 22 H. pylori gastrita predominantă în corpus - care este provocată în special de tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni - poate fi, de asemenea, asociată cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului gastric, așa cum s-a arătat în studiile noastre privind distribuția și gradul de gastrită la pacienții cu carcinom gastric 23 și la rudele pacienților cu cancer gastric. 24

Deși întrebarea dacă corpusul - predominant H. pylori gastrita implică într-adevăr un risc crescut de cancer gastric necesită confirmare în studiile prospective pe termen lung, riscul ipotetic al cancerului gastric după terapia pe termen lung cu medicamente care suprimă acidul ar trebui să fie luat în considerare imediat. Implicațiile pentru practica zilnică ar putea fi, prin urmare, să vindece pe fiecare H. pylori ulcer peptic asociat prin eradicarea organismului (în prezent, terapia de întreținere supresivă a acidului, așa cum a fost efectuată în prezentul studiu, este învechită) și pentru a evita tratamentul antisecretor pe termen lung la pacienții care nu au ulcer. În H. pylori-Pacienții infectați care suferă de boală de reflux gastro-esofagian, vă recomandăm H. pylori eradicare înainte de inițierea tratamentului pe termen lung cu inhibitori ai pompei de protoni.

CONFIRMARE

Acest studiu a fost susținut de un grant de cercetare de la Takeda Pharma GmbH, Aachen, Germania.