1 Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endocrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Germania

modulatori

2 Klinikum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Frankfurt/M, Germania

3 Practica pentru sănătatea femeilor, ginecologie și asistență medicală Centrul de endometrioză Berlin, Germania

4 Evangelisches Krankenhaus Weyertal gGmbH, Köln, Germania

5 Spitalul Universitar Giessen și Marburg, Campus Giessen, Germania

6 Clinica pentru sănătatea femeilor, Geburtzilfe și Oncologie ginecologică; Spitalul Universitar de Ginecologie, Spitalul Pius Oldenburg, Germania

7 Universitäts-Frauenklinik Heidelberg, Germania

Abstract

Fibroamele uterine sunt cele mai frecvente tumori benigne la femeile aflate la vârsta fertilă. Simptomele lor sunt diverse, iar calitatea vieții femeilor afectate poate fi afectată semnificativ. În timp ce tratamentul până în prezent a fost în primul rând prin intervenție chirurgicală, modulatorii selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM) deschid noi opțiuni de tratament bazate pe medicație. Comitetul de evaluare a riscurilor la farmacovigilență (PRAC) al EMA și-a finalizat recent revizuirea ESMYA® (acetat de ulipristal, 5 mg), în urma rapoartelor despre leziuni hepatice grave, inclusiv insuficiență hepatică care a condus la transplant în condiții post-comercializare. Vom furniza câteva informații despre recomandările PRAC pentru a minimiza acest risc. Cu toate acestea, eficacitatea și siguranța acetatului ulipristal SPRM (UPA), atât în ​​ceea ce privește administrarea preoperatorie, cât și în ceea ce privește administrarea intermitentă ca tratament pe termen lung pentru pacienții cu fibroame uterine simptomatice, au fost demonstrate în mai multe studii clinice (PEARL I –IV).

1. Introducere

Fibroamele uterine (sinonim, leiomiomate) sunt tumori benigne care provin din musculatura netedă a uterului, miometrul. Acestea constau din celule musculare netede și fibroblaste, care sunt încorporate în matricea extracelulară abundentă și pot ajunge la o dimensiune considerabilă. Cresc intramural, în subseros sau în stratul submucos și sunt clasificate în 8 tipuri diferite [1].

1.1. Simptome clinice

Fibroamele apar la femeile aflate la vârsta fertilă și pot duce la o limitare semnificativă a calității vieții [2]. Simptomele clinice includ tulburări menstruale (de exemplu, hipermenoree, menoragie și dismenoree), până la anemie. Creșterea dimensiunii uterului poate duce la simptome gastro-intestinale (de exemplu, obstipație), tulburări de anulare (de exemplu, urină reziduală, nocturie și polakisurie) și durere sau o senzație de presiune în regiunea pelviană sau abdominală. Alte manifestări posibile sunt tulburările de fertilitate sau avorturile spontane recurente. Cu toate acestea, pacienții cu fibroame pot să nu aibă deloc plângeri medicale [3, 4].

1.2. Factori de risc

Vârsta și etnia sunt cei mai importanți factori de risc pentru apariția fibroamelor. Nu au fost descrise fibroame la fetele prepubescente până în prezent. Fibroamele se dezvoltă mai întâi în timpul adolescenței, cu o incidență crescândă până la menopauză. În SUA, a fost observată o incidență a fibroamelor uterine la femeile de origine africană, crescută de două până la trei ori în comparație cu femeile caucaziene [5]. Nuliparitatea, menarhe timpurie, antecedente de dismenoree, antecedente familiale de fibroame, factori genetici și un indice ridicat de masă corporală (IMC) au fost menționați ca posibili factori de risc. Riscul poate fi crescut și de hipertensiune și diabet [4-6].

1.3. Epidemiologie

Fibroamele sunt cele mai frecvente tumori benigne, solide ale tractului genital feminin [7]. Într-un studiu prospectiv al prevalenței fibroamelor în Germania, Ahrendt și colab. descrieți datele a 2.296 de femei care au vizitat facilități ginecologice ambulatorii și nu au avut mai puțin de 30 de ani [7]. Fibromul a fost detectat la 41,6% dintre femei prin intermediul ecografiei transvaginale. Dependența de vârstă a putut fi demonstrată. Odată cu creșterea vârstei, prevalența fibroamelor în premenopauză a crescut de la 21,3% (30 - 35 de ani) la 62,8% (46 - 50 de ani). Prevalența a scăzut din nou la pacienții cu vârsta peste 50 de ani. La pacienții cu vârsta peste 55 de ani, aceștia au atins o valoare de 29,4% (Figura 1).


În acest studiu, apariția fibroamelor nu s-a corelat nici cu vârsta la menarhă, nici cu indicele de masă corporală. Datorită rezultatelor lor, autorii presupun că mai mult de 40% dintre femeile de peste 30 de ani suferă de fibroame și că mai mult de 50% dintre femeile din Germania dezvoltă fibroame uterine la un moment dat în viața lor.

1.4. Patogenie

Până în prezent, patogeneza exactă a fibroamelor uterine este în mare parte inexplicabilă. Până în prezent, în afară de hormonii sexuali, factorii genetici și epigenetici, citokinele, chemokinele și componentele matricei extracelulare au fost legate de apariția fibromelor [4]. Studii mai recente sugerează că nu numai estrogenul, ci, în special, progesteronul joacă un rol important în apariția și creșterea fibroamelor.

Potrivit lui Kim și Sefton [12], nu numai că modul de acțiune al progesteronului implică efecte clasice ale receptorilor nucleari asupra reglării genelor, dar există și indicații că receptorii de progesteron (PR) activează direct căile de semnal, interacționează cu sistemele de semnal ale factorului de creștere. și, prin urmare, promovează proliferarea și viabilitatea fibroamelor.

1.5. Opțiuni terapeutice

Datorită simptomelor clinice, cum ar fi sângerări severe, dureri în regiunea pelviană și infertilitate, tratamentul este necesar la aproximativ o treime dintre pacienții cu fibroame uterine [4]. Potrivit lui Stewart și colab. [5], doar câteva studii randomizate controlate au fost efectuate până acum, care compară eficacitatea diferitelor tehnici de tratament între ele și iau în considerare în același timp variabile precum vârsta, etnia și caracteristicile tumorii. În plus față de diverse tehnici chirurgicale (de exemplu, histerectomie sau proceduri de conservare minim invazivă a organelor) și tehnici terapeutice radiologice-ginecologice (de exemplu, embolizarea arterei uterine (EAU) și ultrasunete focalizată prin imagistică prin rezonanță magnetică (MRgFUS)), tratament bazat pe medicamente strategiile sunt, de asemenea, posibile opțiuni terapeutice. Opțiunile terapeutice actuale, inclusiv avantajele și dezavantajele lor, au fost descrise în detaliu în publicația de Rabe și colab. [2].

Criteriile care ar trebui luate în considerare la selectarea celui mai potrivit tratament sunt vârsta cronologică a pacientului, dorința pacientului de a-și păstra organul și/sau fertilitatea, precum și factori asociați tumorii, cum ar fi numărul, dimensiunea și localizarea fibromilor. [4].

Multe opțiuni terapeutice pentru pacienții cu fibrom implică intervenții chirurgicale; aproximativ o treime până la jumătate din toate histerectomiile se datorează fibroamelor [5].

2. Modulatori selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM)

SPRM sunt o clasă de substanțe a steroizilor sintetici care au efecte agoniste și/sau antagonice asupra receptorilor de progesteron (PR). Datorită similitudinii lor structurale cu progesteronul, ele pot fi preluate de receptorii săi și, în funcție de modificarea conformației receptorului rezultată din legătură, corepresorii sau coactivatorii sunt acumulați în domeniul de legare corespunzător. Dacă un SPRM are un efect mai agonist sau antagonist depinde de structura acestuia și de modificarea conformației receptorului de progesteron și de disponibilitatea coregulatorilor (raportul coactivatorilor la corepresori) într-un anumit tip de celulă (Figura 2). Activitatea unui SPRM este, de asemenea, afectată de tipul de țesut și de tipul celulelor, precum și de contextul fiziologic (de exemplu, sarcina) [8, 14].


Spre deosebire de agoniștii GnRH, care afectează doar glanda pituitară, unde provoacă o reglare descendentă și o desensibilizare a receptorilor GnRH cu o scădere consecutivă a nivelurilor serice de estradiol și progesteron, SPRM-urile au efecte directe asupra glandei pituitare, fibromului și endometrului [ 4] (Figura 3). Amenoreea este indusă prin intermediul efectului direct asupra glandei pituitare, prin inhibarea ovulației (la aproximativ 80% dintre pacienți) și menținerea simultană a nivelului de estradiol în intervalul folicular mediu [15]. Efectul direct asupra endometrului este exprimat ca o suspensie a sângerării uterine și în modificări benigne reversibile ale endometrului (PAEC: Modificări endometriale asociate cu modulatorul receptorului de progesteron) și în îngroșarea endometrială reversibilă. În plus, SPRM produc o reducere a fibromului prin inhibarea proliferării celulare și prin inducerea apoptozei [4].


3. Acetat ulipristal (UPA)

ESMYA® (acetat de ulipristal, 5 mg) este utilizat pentru tratarea simptomelor moderate până la severe ale fibromului uterin.

Comitetul de evaluare a riscurilor la farmacovigilență (PRAC) al EMA a analizat beneficiile și riscurile asociate cu ESMYA®, ca urmare a unei leziuni hepatice grave, inclusiv insuficiență hepatică care duce la transplant. Revizuirea ESMYA® a fost inițiată la cererea Comisiei Europene la 30 noiembrie 2017, în temeiul articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. Revizuirea a fost efectuată de PRAC, comitetul responsabil cu evaluarea problemelor de siguranță pentru medicamentele umane, care a făcut un set de recomandări. La 8 februarie 2018, în timp ce revizuirea era în desfășurare, PRAC a emis măsuri temporare pentru a proteja sănătatea pacienților. La 19 februarie 2018, așa-numita „Scrisoare draga doctor” („Rote-Hand-Brief”) [16] a fost trimisă tuturor ginecologilor, hepatologilor, medicilor generaliști și farmaciilor din Germania.

PRAC al EMA și-a finalizat revizuirea ESMYA® în mai 2018. După ce a analizat toate dovezile, PRAC a concluzionat că medicamentul nu trebuie utilizat la femeile cu probleme hepatice și că anumiți alți pacienți pot începe noi cursuri de tratament, cu condiția să facă teste hepatice regulate.

În februarie 2018, în timp ce revizuirea era în desfășurare, PRAC a emis recomandări temporare pentru a nu începe pacienții noi pe ESMYA®. După finalizarea revizuirii sale, Comitetul a ajuns la concluzia că pacienții noi pot începe tratamentul în conformitate cu recomandările de mai sus pentru a minimiza riscul de leziuni hepatice. Recomandările PRAC vor fi transmise acum Comitetului pentru medicamente de uz uman (CHMP) pentru adoptarea avizului final al EMA, iar acesta va fi apoi trimis Comisiei Europene pentru o decizie juridică finală. O scrisoare va fi trimisă medicilor pentru a-i informa cu privire la noile restricții de utilizare, care vor deveni aplicabile după emiterea unei decizii a Comisiei. Mai multe informații despre procedura de revizuire și recomandări pot fi găsite pe pagina principală a EMA [17].

Eficacitatea clinică și siguranța acetatului de ulipristal (UPA), atât în ​​ceea ce privește administrarea preoperatorie, cât și în ceea ce privește administrarea intermitentă ca tratament pe termen lung pentru pacienții cu fibroame uterine simptomatice, au fost demonstrate în mai multe studii clinice (PEARL I - IV) după cum vom discuta în paragrafele următoare. La pacienții care suferă de sângerări menstruale abundente asociate cu fibroame uterine, cursurile repetate de tratament de 3 luni cu acetat de ulipristal oferă o alternativă medicală la intervenția chirurgicală și au potențialul de a reduce necesitatea intervenției chirurgicale. Nu a fost identificat niciun semnal de toxicitate hepatică în timpul studiilor clinice sau clinice cu ESMYA®.

3.1. Dovezi clinice ale eficacității
3.1.1. Aplicație preoperatorie

UPA a fost aprobat pentru tratamentul preoperator al simptomelor moderate până la severe din cauza fibroamelor uterine la femeile adulte aflate în vârstă fertilă în februarie 2012. Dovada eficacității acestei indicații se bazează pe studiile PEARL I și PEARL II [11, 23] . Rezultatele acestor studii sunt prezentate în Tabelul 1. Obiectivul studiului PEARL I a fost de a examina eficacitatea și toleranța UPA în doze de 5 mg pe zi și 10 mg pe zi în comparație cu un placebo la femeile cu fibroame uterine simptomatice. înainte de operația programată. Toți pacienții au primit 80 mg de sulfat de fier (II) pe zi în timpul tratamentului. PEARL II este un studiu de non-inferioritate pentru verificarea eficacității UPA față de agonistul GnRH, acetat de leuprolidă, în ceea ce privește reducerea sângerării uterine crescute la pacienții cu fibrom, pentru care fusese programată o intervenție chirurgicală.