De la Departamentul de Medicină, Divizia Cardiovasculară, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.

nivelul

De la Departamentul de Medicină, Divizia Cardiovasculară, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.

De la Departamentul de Medicină, Divizia Cardiovasculară, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.

De la Departamentul de Medicină, Divizia Cardiovasculară, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Fundal- Bilirubina, cu activitate antioxidantă și antiinflamatorie recunoscută recent, a apărut ca un candidat pentru ateroprotecție. Am emis ipoteza că nivelurile mai ridicate de bilirubină ar reduce susceptibilitatea la boala arterială periferică (PAD).

Boala arterială periferică (PAD) este o manifestare importantă a aterosclerozei, asociată cu morbiditate semnificativă, incluzând claudicație intermitentă, ischemie critică a membrelor și amputare și prezențe de 2 până la 6 ori risc crescut de mortalitate cardiovasculară. 13.14 Deși se știe că factori de risc precum fumatul țigării și diabetul zaharat sunt factori de risc importanți pentru PAD, se știe puțin despre mecanismele de protecție endogene care reduc riscul de PAD.

Având în vedere remarcabilele proprietăți antioxidante, citoprotectoare și antiinflamatorii ale bilirubinei și rolul inflamației, stresului oxidativ și al leziunilor celulare în ateroscleroză, am emis ipoteza că persoanele cu niveluri mai ridicate de bilirubină ar fi mai puțin probabil să dezvolte PAD. Prin urmare, am examinat asocierea nivelului de bilirubină cu PAD predominant în Studiul Național de Examinare a Sănătății și Nutriției din 1999 până în 2004, un examen transversal reprezentativ la nivel național al populației civile din Statele Unite.

Metode

National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) este un program conceput pentru a evalua starea de sănătate și nutrițională a adulților și copiilor din Statele Unite. Studiul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Centrului Național pentru Statistici de Sănătate (NCHS) și toți subiecții au dat consimțământul informat. Interviul detaliat NHANES include întrebări demografice, socioeconomice, dietetice și legate de sănătate. Componenta examinării constă în examinări medicale și dentare, măsurători fiziologice și teste de laborator administrate de personal medical cu înaltă pregătire.

Protocolul de examinare a tensiunii arteriale brahiale

Începând din 1999, participanților cu vârsta de 40 de ani sau mai mult li s-a cerut să participe la examenul indexului brahial al gleznei (ABI). Cei care cântăresc peste 400 de lire sterline sau au avut amputații bilaterale nu au fost eligibili. Participanții stau în decubit dorsal în timpul examinării. Presiunea sistolică a fost măsurată pe brațul drept (artera brahială) și la ambele glezne (arterele tibiale posterioare) folosind o sondă Doppler de 8 MHz. Dacă brațul drept nu a putut fi utilizat, s-a folosit brațul stâng. Fiecare presiune a membrelor a fost măsurată de două ori la participanții cu vârsta cuprinsă între 40 și 59 de ani și o dată la participanții cu vârsta de 60 de ani și peste. Indicele tensiunii arteriale brahiale (ABI) a gleznei a fost calculat automat (Parks Mini-Laboratory IV, Model 3100) prin împărțirea tensiunii arteriale sistolice la gleznă la artera brahială tensiunii arteriale sistolice. PAD a fost definit ca ABI a fiecărui picior fiind ≤0,90. Dacă niciunul dintre picioarele ABI nu a fost ≤0,90 și niciunul dintre picioarele ABI nu a fost> 1,40, acel subiect a fost exclus din această analiză din cauza vaselor necompresibile.

Metode de laborator

Bilirubina totală serică, albumina, creatinina, aspartat aminotransferaza (AST), alanina aminotransferaza (ALT) și glucoza au fost determinate prin profilarea biochimică automată (Beckman Synchron LX20); fracționarea bilirubinei totale nu a fost efectuată. LX20 folosește o metodă Diazo a punctului final temporizat pentru a măsura nivelul total de bilirubină. Intervalul analitic pentru acest test este de 0,1 până la 30 mg/dL, iar domeniul de referință este de 0,2 până la 1,3 mg/dL. Proteina C reactivă a fost cuantificată prin nefelometrie îmbunătățită cu latex. Colesterolul total și colesterolul HDL au fost măsurate prin test enzimatic automat (analizor Hitachi 704 deservit de Roche Diagnostics). Homocisteina totală în plasmă a fost măsurată prin testul Abbott Homocisteină.

Covariate

Derivarea eșantionului

Dintre cei 7571 de subiecți care aveau date ABI disponibile, 113 au fost excluși pentru navele necompresibile. Dintre subiecții rămași, 7075 deținea informații complete despre principalele covariabile de interes și, prin urmare, constituie eșantionul utilizat în această analiză. Dintre acești subiecți, 6924 aveau date disponibile despre consumul de alcool.

Analize statistice

NHANES folosește un design complex, cu mai multe etape, eșantionare de probabilitate pentru a selecta participanții care reprezintă SUA civilă, neinstituționalizată. populației. Toate analizele au reprezentat metoda complexă de eșantionare. O variabilă a greutății centrului de examinare mobilă (MEC) pe 6 ani a fost creată prin atribuirea a 2/3 din greutatea de 4 ani pentru 1999 până în 2002 dacă persoana a fost eșantionată în 1999 până în 2002 sau prin atribuirea 1/3 din greutatea de 2 ani pentru 2003 la 2004 dacă persoana a fost eșantionată în 2003 până în 2004.

Analizele au fost efectuate cu SAS versiunea 9.1 (SAS Institute Inc) apelabilă SUDAAN versiunea 9.01 (Research Triangle Institute). Testarea ipotezei a fost cu două cozi, cu o probabilitate de 15 μmol), 17 și nivelul CRP (3 mg/L) 18 au fost ajustate pentru modelul multivariabil. 16.19

Am examinat probabilitatea PAD asociată cu o creștere de 0,1 mg/dl și cu o deviație standard (0,28 mg/dl) creștere a nivelului bilirubinei. Pe baza observațiilor privind relația dintre nivelul bilirubinei și boala coronariană, 20,21 a priori am examinat dacă relația dintre nivelul bilirubinei și PAD a variat în funcție de sex în analize stratificate și prin adăugarea unui termen de interacțiune bilirubină * de sex în modelul multivariabil complet. De asemenea, am examinat a priori dacă starea de fumat a influențat asocierea nivelului de bilirubină cu PAD, așa cum sa sugerat anterior. 22 Pentru analizele care examinează interacțiunea stării de fumat cu nivelul de bilirubină, subiecții au fost caracterizați fie ca nefumători, fie ca fumători activi.

Rezultate

Dintre cei 7075 subiecți analizați, 599 subiecți au avut un ABI ≤0,90. Prevalența medie ponderată a PAD a fost de 5,8% (0,3). Caracteristicile subiectului sunt rezumate în Tabelul 1. Bilirubina totală serică medie a fost de 0,70 (0,01) mg/dL, mediana a fost de 0,70 (interval interquartil de la 0,5 la 0,8) mg/dL, iar modul a fost de 0,60 mg/dL. Distribuția nivelurilor de bilirubină poate fi văzută în figură.

Tabelul 1. Caracteristicile subiectului

Figura. Prevalența PAD după nivelul seric al bilirubinei totale și procentul populației la fiecare nivel de bilirubină. Pentru a converti valorile bilirubinei de la mg/dL la μmol/L, înmulțiți cu 17,1.

Nivelul seric al bilirubinei totale a fost asociat cu caracteristici multiple ale subiectului (Tabelul 2). Sexul feminin, rasa/etnia ne-hispanică neagră, starea fumatului activ și categoria CRP mai mare au fost asociate cu niveluri mai scăzute de bilirubină, în timp ce categoria mai mare de homocisteină a fost asociată cu niveluri mai ridicate de bilirubină.

Tabelul 2. Nivelul mediu (intervale de încredere de 95%) Bilirubină Nivelul descris în funcție de caracteristicile subiectului

PAD a fost, de asemenea, asociat cu caracteristici multiple ale subiectului (Tabelul 1). Vârsta în creștere, rasa/etnia neagră hispanică, hipertensiunea arterială, diabetul, hipercolesterolemia, fumatul, bolile cronice ale rinichilor, nivelul crescut al CRP și nivelul mai mare de homocisteină au fost toate asociate cu o probabilitate crescută de PAD, în acord cu analizele anterioare ale Cohorta NHANES. 16.19

Asocierea nivelului seric total de bilirubină cu PAD

Subiecții cu PAD au avut un nivel mediu de bilirubină total semnificativ mai mic decât subiecții fără PAD (0,65 [IÎ 95% 0,62 până la 0,67] față de 0,71 [IÎ 95% 0,69 până la 0,72] mg/dl). Prevalența PAD a fost mai mică la subiecții cu niveluri mai ridicate de bilirubină (Ptrend 2,0 mg/dL, albumina serică ≤35 gm/L [3,5 mg/dL] sau aspartat aminotransferază sau alanină aminotransferază> 2 × limită superioară specifică sexului [n rămase = 6679]), asocierea bilirubinei cu PAD a fost neschimbată (SAU 0,92 [IC 95% 0,87-0,98]).

Alcoolul poate influența relația dintre bilirubină și PAD, întrucât consumul moderat de alcool poate conferi protecție împotriva PAD 23, iar consumul de alcool poate crește plauzibil nivelul seric al bilirubinei prin efecte adverse asupra funcției hepatice sau inducerea hemoxigenazei (HO). 24 La subiecții cu date disponibile privind consumul de alcool (n = 6924), raportul de probabilități ajustat multivariabil pentru PAD asociat cu o creștere de 0,1 mg/dL a bilirubinei a fost de 0,93 (IÎ 95% 0,89-0,98), similar cu întreaga cohortă. Aportul de alcool a fost clasificat ca fiind

Tabelul 3. Asocierea ajustată multivariabil a nivelului de bilirubină cu PAD, stratificată în funcție de sex și starea de fumat

Discuţie

Într-o mare cohortă reprezentativă la nivel național, am găsit o asociere independentă între creșterea concentrației serice totale de bilirubină și scăderea prevalenței PAD. Nu am găsit dovezi că această asociere depinde de nivelurile de bilirubină dincolo de intervalul de referință, de prezența bolilor hepatice sau de aportul de alcool. Aceste date, împreună cu dovezile aterosclerozei experimentale, sunt în concordanță cu ipoteza că bilirubina este un mecanism de protecție endogen împotriva PAD.

Inflamația și stresul oxidativ sunt esențiale pentru patogeneza aterosclerozei. 9-11 Bilirubina este un antioxidant în condiții fiziologice și suprimă inflamația în vasculatură. 1.7 În plus, bilirubina funcționează ca un citoprotector. 6 Aceste proprietăți par să permită bilirubinei să inhibe mai multe etape în aterogeneză. Bilirubina inhibă expresia celulelor endoteliale induse de citokine inflamatorii ale moleculei de adeziune a celulelor vasculare (VCAM) -1, 7 o etapă inițială în ateroscleroză. 9 Bilirubina inhibă, de asemenea, transmigrarea monocitelor, 25 previne formarea de LDL oxidat, 26 inhibă inflamația și disfuncția endotelială, 8 inhibă proliferarea mușchiului neted vascular, 27 și previne formarea trombului. 28 Studiile efectuate la om demonstrează că bilirubina scăzută este asociată cu funcția endotelială afectată și creșterea grosimii mediului carotid intima, 2 predictori ai aterosclerozei, la indivizi sănătoși, fără factori de risc cardiovascular. 29.30 Aceste date oferă o bază biologică pentru asocierea inversă a bilirubinei cu PAD, o manifestare a aterosclerozei sistemice.

Este important să se ia în considerare bilirubina nu în mod izolat, ci mai degrabă în contextul în care este un produs al hemoxigenazei (HO), enzima care limitează rata în catabolismul hemului care generează biliverdină, precursorul bilirubinei. HO este una dintre mai multe enzime care sunt induse de inflamație sau stres oxidativ și care limitează leziunile vasculare. 10 Mai multe linii de dovezi susțin un rol ateroprotector pentru HO-1, izoforma HO exprimată în peretele vasului de sânge. 31.32 HO-1 este indus de mai mulți factori de risc cardiovascular, inclusiv fumatul și hipercolesterolemia. Inducția sa scade și inhibarea acesteia crește ateroscleroza experimentală. 33,34 Mai mulți cercetători au descoperit că efectele vascular-protectoare ale HO pot fi reproduse prin administrarea de bilirubină sau biliverdină, sugerând că producția de bilirubină este o componentă majoră a protecției vasculare oferită de HO. 8,25,28

Rezultatul nostru este similar cu relația inversă raportată între nivelul bilirubinei și CAD. 12.35 Două studii în acest domeniu sunt deosebit de demne. Primul este un raport al prevalenței remarcabil de scăzute a CAD la pacienții cu sindrom Gilbert, o hiperbilirubinemie neconjugată ereditară secundară deficitului congenital de uridină difosfat-glucuronosiltransferază-1 (UGT1). 36.37 A doua este o analiză a relației prospective dintre variația genetică a UGT1 și riscul de boli cardiovasculare (BCV). 38 Variația UGT1 asociată cu niveluri mai ridicate de bilirubină a fost asociată cu o treime din riscul de BCV. După ajustarea nivelului de bilirubină, asocierea dintre variația UGT1 și riscul de BCV a dispărut.

Asocierea nivelului de bilirubină cu PAD a avut tendința de a fi mai puternică la bărbați decât la femei. Unele studii, dar nu toate, au constatat că relația dintre bilirubină și CAD variază în funcție de sex. 20,21 Biologia care stă la baza unei posibile diferențe bazate pe gen în asocierea bilirubinei cu PAD nu este clară și necesită investigații. Nu am constatat că diferențele de colesterol HDL au reprezentat asocierea diferențială a bilirubinei cu PAD la bărbați și femei, posibilitate sugerată de Hunt și colegii săi. 21 În măsura în care nivelul bilirubinei este legat de stresul oxidativ, 39,40 rezultatul nostru este similar cu constatarea faptului că nivelul izoprostanului F2 este mai slab asociat cu calcificarea coronariană la femei decât la bărbați. 41

Am constatat că asocierea inversă a nivelului bilirubinei cu PAD în rândul fumătorilor activi este izbitoare. Fumatul este cunoscut a fi asociat cu niveluri mai scăzute de bilirubină. 39 Speculăm că protecția potențială oferită de un antioxidant endogen, cum ar fi bilirubina, ar putea fi cea mai mare în rândul persoanelor expuse la o sursă de stres oxidant, cum ar fi fumul de țigară.

Pe scurt, creșterea nivelului seric total de bilirubină este asociată cu o probabilitate redusă de PAD. Această asociere nu depinde de nivelurile crescute de bilirubină, de afecțiuni hepatice sau de consumul de alcool, este mai puternică la bărbați în comparație cu femeile și este mai puternică la fumători în comparație cu nefumătorii. Au fost necesare lucrări suplimentare, inclusiv studii epidemiologice prospective, pentru a ilumina mai bine rolul bilirubinei în determinarea susceptibilității la PAD. Bilirubina, cu puternice proprietăți antiinflamatorii și antioxidante, poate fi un important protector endogen de PAD.

Original primit la 7 august 2007; versiunea finală acceptată pe 19 octombrie 2007.

Autorii recunosc sfaturile lui John Z. Ayanian, MD cu privire la analizele datelor NHANES. Sondajul Național de Examinare a Sănătății și Nutriției (NHANES) este realizat de Centrul Național pentru Statistici de Sănătate (NCHS) ca parte a Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC). De asemenea, recunoaștem contribuția personalului și a participanților NHANES.

Surse de finanțare

Dr. Creager este Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine. Dr. Perlstein a fost sprijinit de Institutul Național de Plămân și Sânge al Inimii (NHLBI) Training Training Grant T32 HL07604 și de o Fundație American College of Cardiology Foundation/Merck Research Fellowship Award. Dr. Pande a fost susținut de un grant de formare NHLBI T32 HL07604 și de un premiu de cercetare în carieră (K12 HL083786) de la NHLBI. Dr. Beckman a fost susținut de Premiul 1-06-CD-01 al Asociației Americane de Diabet pentru Dezvoltarea Carierei. Această lucrare a fost susținută și de grantul NHLBI R01 HL075771.