Nicoletta Biglia

1 Divizia de Ginecologie și Obstetrică, Departamentul de Științe Chirurgicale, Facultatea de Medicină, Universitatea din Torino, Largo Turati 62, 10128 Torino, Italia

non-hormonale

Valentina E Bounous

1 Divizia de Ginecologie și Obstetrică, Departamentul de Științe Chirurgicale, Facultatea de Medicină, Universitatea din Torino, Largo Turati 62, 10128 Torino, Italia

Francesco De Seta

2 Institutul pentru Sănătatea Mamei și Copilului-IRCCS „Burlo Garofolo”, Universitatea din Trieste, via dell’Istria 65/1, 34137 Trieste, Italia

Stefano Lello

3 Departamentul pentru Sănătatea Femeii și Copilului, Fundația Policlinico Gemelli, Largo Gemelli 1, 00168 Roma, Italia

Rossella E Nappi

4 Centrul de cercetare pentru medicina reproductivă, endocrinologie ginecologică și menopauză, Fundația IRCCS S Matteo, Departamentul de Științe Clinice, Chirurgicale, Diagnostice și Pediatrice, Universitatea din Pavia, Viale Camillo Golgi 19, 27100 Pavia, Italia

Anna Maria Paoletti

5 Departamentul de obstetrică și ginecologie, Departamentul de științe chirurgicale, Universitatea din Cagliari, Spitalul universitar din Cagliari, SS 554 km 4.500, 09042 Monserrato, Italia

Abstract

Simptomele vasomotorii, în special bufeurile (HF), sunt cel mai frecvent simptom raportat de femeile aflate la menopauză. În special, pentru femeile tinere diagnosticate cu cancer mamar, care suferă de insuficiență ovariană prematură din cauza tratamentelor împotriva cancerului, IC severe sunt o problemă nerezolvată care are un impact puternic asupra calității vieții. Gestionarea optimă a IC necesită o abordare personalizată pentru a identifica tratamentul cu cel mai bun profil beneficiu/risc pentru fiecare femeie. Terapia de substituție hormonală (TRS) este eficientă în gestionarea IC, dar este contraindicată la femeile cu cancer anterior hormonodependent. Mai mult, multe femei sănătoase sunt reticente în a lua TSH și preferă să gestioneze simptomele cu strategii non-hormonale. În această revizuire narativă, oferim o actualizare a strategiilor disponibile în prezent non-estrogenice pentru gestionarea IC pentru femeile care nu pot sau nu doresc să ia estrogeni. Deoarece izoflavonele au proprietăți estrogenice și nu se știe dacă pot fi consumate în condiții de siguranță de către femeile cu cancer anterior dependent de hormoni, acestea au fost excluse. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei-norepinefrinei, precum și alți agenți neuroactivi, sunt luate în considerare unele remedii pe bază de plante și strategii comportamentale.

Introducere

Bufeurile (HF) sunt cel mai deranjant simptom legat de menopauză, afectând până la 85% dintre femeile aflate la menopauză cu diferite severitate, frecvență și durată [1, 2]. Acestea încep mai întâi în timpul tranziției menopauzei și durează în jur de 7-10 ani, deși este raportat că unele femei pot experimenta IC pentru perioade mai lungi de timp [3, 4]. Terapia de substituție hormonală (TRS) este considerată cel mai eficient tratament, dar nu este indicată pentru toți pacienții, cum ar fi cei cu antecedente personale de cancer hormonal dependent sau de tromboembolism venos [5, 6].

În special, pentru femeile tinere diagnosticate cu cancer de sân, care suferă de insuficiență ovariană prematură din cauza tratamentelor împotriva cancerului, IC severe sunt o problemă nerezolvată care are un impact puternic asupra calității vieții [7]. În zilele noastre, pentru tumorile dependente de hormoni la pacienții cu risc crescut, este sugerată terapia extinsă cu tratament antihormonal adjuvant până la 10 ani, iar pentru femeile aflate în premenopauză, ar trebui luată în considerare combinația de supresie ovariană plus inhibitori de aromatază [8] cu consecința influenței negative asupra climatului simptome [9].

Mai mult, multe femei fără contraindicații la TSH refuză tratamentul hormonal. În special, după publicarea studiului randomizat al Inițiativei pentru Sănătate a Femeilor (WHI) în 2003, o reducere progresivă a prescripției HRT a avut loc la nivel mondial, deoarece HRT a apărut ca un factor de risc potențial pentru cancerul de sân [10]. Medicii sunt deseori reticenți în prescrierea TSH din acest motiv și, în zilele noastre, două treimi dintre femeile sănătoase care solicită tratament pentru simptomele menopauzei nu vor fi tratate cu THS [5].

În consecință, se observă o răspândire a terapiilor non-hormonale: datele din diferite anchete arată că în jur de 30% –80% dintre femeile cu HF utilizează tratamente non-hormonale [11-13]. Prevalența terapiilor de medicină complementară și alternativă (CAM) este în creștere, așa cum se arată în Studiul sănătății femeilor în întreaga națiune, fiind de 48,5% în 2002 și 80% în 2008 [11]. Mai mult, datele din sondaje arată că femeile preferă CAM față de terapiile convenționale, deoarece consideră că CAM este naturală și sigură, având un efect pozitiv asupra menținerii unei stări de sănătate generale bune și fără efecte secundare sau ușoare. Cu toate acestea, femeile nu informează adesea medicii cu privire la decizia lor de a începe utilizarea CAM deoarece consideră că furnizorii de asistență medicală (HCP) nu au cunoștințe despre aceasta și preferă să primească informații din diferite surse (mass-media, prieteni și rude) [12-14].

Din aceste motive, este important ca HCP să fie bine informați despre remedii alternative pentru simptomele menopauzei.

Mai mult, atunci când discutăm alternative non-estrogenice pentru simptomele menopauzei, trebuie să ținem cont de efectul placebo. De-a lungul literaturii, efectul placebo este raportat în până la 59% din diferitele studii privind tratamentul menopauzei. Din acest motiv, un rezultat similar cu cel obținut prin placebo trebuie să fie unul bun, chiar dacă nu este semnificativ. Mai mult, menopauza este o perioadă complexă a vieții în care interacționează multe schimbări fizice și psihologice, determinând o susceptibilitate mai mare la relația dintre femeie și HCP [14].

În această analiză narativă, oferim o actualizare cu privire la alternativele non-estrogenice disponibile pentru tratamentul IC pentru pacienții care nu doresc sau nu pot utiliza TSH.

Am căutat prin articole PubMed într-o perioadă de timp (2000-2017) folosind următoarele cuvinte cheie: menopauză, bufeuri, simptome climacterice, simptome vasomotorii, tratament non-hormonal. Au fost incluse doar publicațiile scrise în limba engleză.

La fel ca într-o revizuire narativă, am rezumat dovezile din studiile controlate randomizate (ECA) despre alternativele non-estrogenice pentru IC legate de menopauză, pentru a extinde cunoștințele HCP pe această temă. Deoarece izoflavonele au proprietăți estrogenice și nu se știe dacă pot fi consumate în condiții de siguranță de către femeile cu cancer anterior dependent de hormoni, acestea au fost excluse din această revizuire. Astfel, prezenta revizuire reflectă doar opinia de specialitate a autorilor privind abordarea diferitelor strategii non-estrogenice de gestionare a simptomelor vasomotorii ale menopauzei și aplicarea corespunzătoare a acestora de la pacient la pacient.

Managementul simptomelor vasomotorii ale menopauzei cu strategii non-hormonale

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei-norepinefrinei

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei-norepinefrinei (SNRI) sunt alternative nehormonale eficiente pentru simptomele vasomotorii [15], reducând intensitatea și frecvența HF în procentaje cuprinse între 20% și 65% [15-18].

Deoarece se crede că HF-urile apar din cauza modificărilor termoreglării induse de privarea de estrogen, cu o scădere consecventă a nivelurilor de serotonină [19], blocul receptorilor de serotonină și norepinefrină indus de SSRI și SNRI se poate opune acestui dezechilibru.

Chiar dacă multe studii au evaluat eficacitatea SSRI și SNRI în reducerea IC [15], sarea de paroxetină 7,5 mg/zi este singurul produs aprobat oficial de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul simptomelor vasomotorii moderate până la severe la femeile menopauzale [20].

Dintre ISRS, paroxetina, sertralina, fluoxetina și escitalopramul au fost studiate pentru HF la femeile aflate la menopauză, majoritatea studiilor raportând rezultate pozitive (Tabelul 1). În ceea ce privește SNRI, duloxetina, venlafaxina și metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxină au prezentat, de asemenea, un beneficiu în reducerea IC (Tabelul 2).

tabelul 1.

Greață la doza de 20 mg

Dozajul redus are o toxicitate mai mică

rata scăzută de sevraj, în special cu doze mici

Rata de retragere de 18%

retragere din cauza mai multă ineficiență a tratamentului, mai degrabă decât a efectelor secundare

Rată de abandon de 10%

greață și scăderea funcției sexuale

Rata de retragere de 20%

Cel mai bun profil de tolerabilitate

rata de retragere de 4%

greață, slăbiciune și somnolență

ISRS = inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei; SNRI = inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei-norepinefrinei; FDA = Food and Drug Administration; HF = bufeuri

masa 2.

Tipul de medicament și doză Eficacitate Efecte secundare Interacțiune cu tamoxifen
Duloxetină
30–120 mg/zi
(opțiunea de primă linie pentru HF-uri) [16]		56% frecvența HFs și 62% reducerea scorului HFsGreață, slăbiciune, somnolență, insomnie, uscăciunea gurii și constipațieEfect moderat asupra enzimei CYP2D6
Venlafaxină
37,5-150 mg/zi
(opțiune de primă linie pentru HF-uri)
[16, 17, 21, 24, 25]		Efect imediat și puternic
Reducere HF, reducere cu până la 30% –58% a frecvenței HF și 37% –61% în scorul HF		Greață, constipație,
gură uscată, cefalee,
insomnie și apetit scăzut		Efect inhibitor scăzut asupra enzimei CYP2D6; acestea sunt cele mai sigure alegeri la utilizatorii de tamoxifen
Desvenlafaxină
100-150 mg/zi
(opțiune de primă linie pentru HF-uri)
[15, 16, 17, 21]		Frecvența HF de 60% –66% și reducerea severității HF de 24% –29%, deja în prima săptămână de tratamentDoar în prima săptămână de tratament (greață, amețeli și cefalee)

SNRI = inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei-norepinefrinei; HF = bufeuri

La pacienții cu cancer mamar, SSRI și SNRI s-au dovedit a avea un efect ușor până la moderat în reducerea IC, așa cum a fost evaluat într-o revizuire Cochrane privind eficacitatea terapiilor non-hormonale pentru IC la supraviețuitorii cancerului de sân, inclusiv șase ECA pe SSRI/SNRI (venlafaxină, paroxetină, fluoxetină și sertralină) efectuate la 451 de femei [21].

În special, în ceea ce privește utilizarea ISRS pentru tratarea IC la pacienții cu cancer de sân (Tabelul 1), ECA dublu-orb de Loprinzi și colab. [22] a arătat că fluoxetina 20 mg/zi a fost bine tolerată și a determinat o scădere semnificativă, dar modestă în scorul HF la 68 de femei, după 8 săptămâni de tratament.

Paroxetina, atât doza de 10 mg, cât și 20 mg/zi, a fost evaluată în ECA de către Stearns și colab. [23] la 107 femei cu sau fără antecedente de cancer mamar, dintre care mai mult de 80% au fost supraviețuitori ai cancerului mamar, în principal sub tamoxifen . Ambele doze au scăzut semnificativ IC, dar doza mai mică a fost mai puțin întreruptă de femei și chiar a îmbunătățit semnificativ somnul comparativ cu placebo.

Contraindicațiile absolute pentru utilizarea SSRI și SNRI includ sindromul neuroleptic și serotoninergic anterior și utilizarea curentă a inhibitorilor de monoaminooxidază [17]. Societatea nord-americană de menopauză (NAMS) sugerează precauție și la subiecții afectați de alte afecțiuni, cum ar fi boli bipolare, convulsii necontrolate, insuficiență hepatică sau renală, hipertensiune arterială pentru utilizatorii SNRI sau utilizarea concomitentă a altor SSRI sau SNRI [16, 17].

Toate antidepresivele trebuie începute cu cea mai mică doză timp de 2 săptămâni și apoi poate fi inițiată doza standard. Pentru a opri medicamentul, în același mod, trebuie administrată cea mai mică doză timp de 2 săptămâni înainte de a termina tratamentul. [16]

Gabapentina și pregabalina

Gabapentina și pregabalina sunt medicamente anticonvulsivante capabile să reducă frecvența IC prin legarea la canalele de calciu situate în hipotalamus și, în consecință, modulând mai bine activitatea de termoreglare [7, 28].

Un efect benefic al gabapentinei asupra IC a fost observat atât la femeile sănătoase la menopauză [29, 30], cât și la supraviețuitorii cancerului de sân [31, 32] (Tabelul 3).