S. Vigili de Kreutzenberg, E. Kiwanuka, A. Tiengo, A. Avogaro, Obezitatea viscerală se caracterizează prin afectarea vasodilatației independente de oxidul nitric, European Heart Journal, Volumul 24, Ediția 13, 1 iulie 2003, Paginile 1210-11215, https: //doi.org/10.1016/S0195-668X (03) 00206-9

caracterizează

Abstract

fundal Disfuncția endotelială a fost descrisă la obezitate. Acest studiu examinează impactul obezității viscerale asupra relaxării independente de oxidul nitric în antebrațul uman.

Metode și rezultate În zece obezii visceral și zece martori, fluxul sanguin al antebrațului (FBF) a fost măsurat prin pletismografie de ocluzie venoasă în timpul perfuziei intrabrachiale de: (1) nitroprusid de sodiu; (2) bradichinina, înainte și după inhibarea prostaglandinelor vasoactive și a oxidului nitric; (3) potasiu; (4) ouabain (inhibitor de Na +/K + ATPază) singur sau (5) în combinație cu BaCl2 (inhibitor KIR). FBF inițial și vasodilatația independentă de endoteliu au fost similare în cele două grupuri. La pacienții obezi, creșterea FBF indusă de bradichinină a fost semnificativ mai mică decât la martori (P

1. Introducere

Obezitatea centrală, o componentă importantă a sindromului plurimetabolic, este un predictor puternic al CHD la om. 1 Mai multe studii au arătat că obezitatea este asociată independent cu disfuncția endotelială, la om; 2-4 în plus, creșterea fluxului sanguin al antebrațului ca răspuns la acetilcolină (Ach) este invers legată de indicele de masă corporală și de raportul talie la șold (WHR). 5.6

Legătura importantă dintre obezitatea centrală și funcția endotelială este susținută în continuare de conceptul că sensibilitatea la insulină este parțial determinată de capacitatea endoteliului de a produce oxid nitric (NO). 7 Astfel, rezistența hemodinamică a endoteliului la insulină în ceea ce privește producția de NO ar agrava și mai mult rezistența la insulină metabolică și, în general, cuplarea metabolică/hemodinamică.

Cu toate acestea, studiile au arătat relaxare vasculară eterogenă în vase de diferite dimensiuni: arterele mici contribuie la rezistența vasculară și pot prezenta mecanisme diferite de relaxare dependentă de endoteliu decât arterele mari: 8,9, în timp ce relaxarea mediată de NO este îmbunătățită cu creșterea dimensiunii vaselor, endoteliul- factorul hiperpolarizant derivat (EDHF) este un vasodilatator mai proeminent în vasele mai mici. Astfel, în termen de cuplare metabolică/hemodinamică, vasorelaxarea independentă de NO apare mai relevantă decât cea dependentă de NO.

Prin urmare, prezentul studiu a fost conceput pentru a examina rolul acestei afecțiuni metabolice asupra relaxării independente de NO în patul vascular al antebrațului uman.

2 metode

2.1 Populația de studiu

Au fost recrutați zece voluntari bărbați sănătoși care nu fumau și zece pacienți bărbați obezi și au participat la acest studiu (Tabelul 1). Au fost luate în considerare criteriile de excludere: consumul curent de tutun, bolile cardiovasculare stabilite, medicamentele pentru hipertensiune și hiperlipidemia. Toți subiecții au avut o presiune sanguină ≤140/90mmHg, colesterol total la post ≤200mg/dl, glucoză la post ≤126mg/dl și nu au avut antecedente familiale de boli cardiovasculare premature. Prezența diabetului a fost exclusă printr-un test oral de toleranță la glucoză. Studiul a fost aprobat de Comitetul Etic al Spitalului Universitar din Padova. După semnarea unui formular de consimțământ informat, subiecții s-au întors în două dimineți separate, în stare de post. În ziua 1, s-au determinat măsurătorile antropometrice. WHR a fost definită ca circumferința abdominală minimă între procesul xifoid și crestele iliace (talie) împărțite la circumferința determinată peste capetele femurale (șold). Un chestionar standardizat a fost completat cu privire la dietă, exerciții fizice și antecedente familiale. Sângele a fost extras pentru a măsura trigliceridele, insulina, glucoza, colesterolul total și colesterolul lipoproteic cu densitate mare.

Caracteristicile clinice ale subiecților din studiu

. Controale. Închide .
Vârstă 33 ± 2 32 ± 2
IMC (kg/m 2) 27 ± 1 33 ± 1 a
Talie (cm) 91 ± 3 110 ± 2 a
WHR 0,89 ± 0,02 1,02 ± 0,03 a
TA sistolică (mmHg) 120 ± 3 128 ± 3
TA diastolică (mmHg) 74 ± 2 79 ± 3
Glucoza de post (mg/dl) 88 ± 4 101 ± 3 b
Insulina de post (μU/ml) 9 ± 1 16 ± 2 a
HOMA 1,95 ± 0,30 3,99 ± 0,34 a
Colesterol total (mg/dl) 168 ± 12 191 ± 18
Colesterol HDL (mg/dl) 48 ± 4 44 ± 5
Trigliceride (mg/dl) 95 ± 11 127 ± 9 b
. Controale. Închide .
Vârstă 33 ± 2 32 ± 2
IMC (kg/m 2) 27 ± 1 33 ± 1 a
Talie (cm) 91 ± 3 110 ± 2 a
WHR 0,89 ± 0,02 1,02 ± 0,03 a
TA sistolică (mmHg) 120 ± 3 128 ± 3
TA diastolică (mmHg) 74 ± 2 79 ± 3
Glucoza de post (mg/dl) 88 ± 4 101 ± 3 b
Insulina de post (μU/ml) 9 ± 1 16 ± 2 a
HOMA 1,95 ± 0,30 3,99 ± 0,34 a
Colesterol total (mg/dl) 168 ± 12 191 ± 18
Colesterol HDL (mg/dl) 48 ± 4 44 ± 5
Trigliceride (mg/dl) 95 ± 11 127 ± 9 b

Datele sunt mijloace ± SEM.

Caracteristicile clinice ale subiecților din studiu

. Controale. Închide .
Vârstă 33 ± 2 32 ± 2
IMC (kg/m 2) 27 ± 1 33 ± 1 a
Talie (cm) 91 ± 3 110 ± 2 a
WHR 0,89 ± 0,02 1,02 ± 0,03 a
TA sistolică (mmHg) 120 ± 3 128 ± 3
TA diastolică (mmHg) 74 ± 2 79 ± 3
Glucoza de post (mg/dl) 88 ± 4 101 ± 3 b
Insulina de post (μU/ml) 9 ± 1 16 ± 2 a
HOMA 1,95 ± 0,30 3,99 ± 0,34 a
Colesterol total (mg/dl) 168 ± 12 191 ± 18
Colesterol HDL (mg/dl) 48 ± 4 44 ± 5
Trigliceride (mg/dl) 95 ± 11 127 ± 9 b

. Controale. Închide .
Vârstă 33 ± 2 32 ± 2
IMC (kg/m 2) 27 ± 1 33 ± 1 a
Talie (cm) 91 ± 3 110 ± 2 a
WHR 0,89 ± 0,02 1,02 ± 0,03 a
TA sistolică (mmHg) 120 ± 3 128 ± 3
TA diastolică (mmHg) 74 ± 2 79 ± 3
Glucoza de post (mg/dl) 88 ± 4 101 ± 3 b
Insulina de post (μU/ml) 9 ± 1 16 ± 2 a
HOMA 1,95 ± 0,30 3,99 ± 0,34 a
Colesterol total (mg/dl) 168 ± 12 191 ± 18
Colesterol HDL (mg/dl) 48 ± 4 44 ± 5
Trigliceride (mg/dl) 95 ± 11 127 ± 9 b

Datele sunt mijloace ± SEM.

Toate studiile au fost efectuate într-o cameră cu temperatură controlată.

3 Studiați A și B

Aceste studii efectuate în ziua 1 au evaluat vasodilatațiile independente de endoteliu și NO-independente. Subiecții au fost studiați în decubit dorsal. În ziua studiului, o canulă de plastic (calibru 20) a fost introdusă în artera brahială a brațului nedominant sub anestezie locală (xilocaină 2%) și utilizată pentru perfuzia de substanțe de testat, monitorizarea tensiunii arteriale și frecvența cardiacă și prelevarea de probe de sânge arterial. Fluxul de sânge al antebrațului (FBF) a fost măsurat în ambele antebrațe prin pletismografie cu gabarit de încordare cu un calibrator de mercur în silastic aplicat în jurul ambelor antebrațe și conectat la un pletismograf Microlab (Microlab, Padova). Datele au fost monitorizate continuu cu un software dedicat. Ambele brațe erau sprijinite ușor deasupra nivelului inimii. În timpul măsurării FBF și prelevării de sânge, o manșetă pediatrică a fost umflată în jurul încheieturii mâinii cu 100 mmHg deasupra tensiunii arteriale sistolice pentru a exclude circulația mâinilor din măsurători.

Nitroprusia de sodiu (SNP) a fost perfuzată cu o rată de 1, 3 și 9 μg de volum pentru antebraț (FAV) -1 min -1 pentru a evalua vasodilatația mediată non-endoteliu. Fiecare doză de substanțe testate a fost perfuzată timp de 5 minute, iar FBF a fost măsurat în ultimele 2 minute de perfuzie (Studiul A). O perioadă de spălare de cel puțin 30 de minute a fost permisă între Studiul A și B.

4 Studiul C și D

În aceste studii, efectuate în ziua 2, am caracterizat în continuare vasodilatația independentă de NO și am testat în mod specific ipoteza că K + acționează ca EDHF. Am folosit abordarea propusă de Dawes și colegii săi: 11 FBF au fost măsurate ca înainte la momentul inițial și în timpul perfuziei intrabrachiale de KCl (0,2 mmol/min), urmată de o perioadă de recuperare salină de 15 minute (Studiul C). Apoi, s-au evaluat efectele fie perfuziei de ouabain singur, un blocant Na +/K + ATPază, fie în combinație cu BaCl2, un blocant rectificator al canalului de potasiu (KIR), asupra FBF bazal. Ouabain a fost perfuzat în artera brahială la o rată de 2,7 nmol/min timp de 13 minute; din min9 BaCl2 a fost co-infuzat la o rată de 4μmol/min pentru următorii 4min (Studiul D). FBF a fost măsurat de la min7 la min9 și de la min11 la min13. O perioadă de spălare de cel puțin 30 de minute a fost permisă între Studiul C și D.

4.1 Analize biochimice

Glucoza plasmatică a fost determinată prin metoda glucozei oxidazei. Insulina a fost determinată cu RIA convențională. Rezistența la insulină a fost estimată utilizând evaluarea modelului homeostaziei (HOMA) din concentrațiile de glucoză și insulină în repaus alimentar. 12 Colesterolul total, colesterolul HDL și trigliceridele din plasma sanguină au fost determinate prin tehnici enzimatice standard.

4.2 Calcule și analize statistice

Rezultatele sunt exprimate ca medie ± SEM. Ultimele zece înregistrări ale fluxului de sânge ale fiecărei etape de perfuzie atât din măsurare cât și din brațul de control au fost utilizate pentru a calcula FBF mediu. Analiza statistică a fost efectuată cu ANOVA bidirecțională pentru măsuri repetate. Testul t nepereche a fost utilizat pentru a compara rezultatele dintre controale și pacienți. Semnificația statistică a fost luată la nivelul de 5% (P Tabelul 1).

5.2 Endoteliul independent și efectele ciclooxigenazei și inhibării NO sintazei asupra vasodilatației cauzate de bradikinină (Studiile A și B)

FBF inițial a fost similar în cele două grupuri (1,7 ± 0,1 la obezi și 1,8 ± 0,3 mlmin -1 -1 100 ml FAV -1 min -1 la martori). O ușoară creștere a tensiunii arteriale, deși nu este semnificativă, a fost prezentă la pacienții obezi (128 ± 3/79 ± 3mmHg față de 120 ± 3/74 ± 2mmHg).

Nu s-au observat diferențe ca răspuns la SNP între fiecare condiție experimentală. În timpul celei mai mari doze de SNP (10μgmin -1), FBF a crescut cu 560 ± 58% la obezi și cu 589 ± 68% la martori (Fig. 1).

Creșterea procentuală a raportului fluxului sanguin al antebrațului (perfuzat/brațul de control) în timpul perfuziei intrabrachiale de nitroprusid de sodiu la trei doze diferite în controalele normale (cercuri goale, linie punctată) și la pacienții obezi (cercuri negre). Datele sunt medii ± SEM.

Creșterea procentuală a raportului fluxului sanguin al antebrațului (perfuzat/brațul de control) în timpul perfuziei intrabrachiale de nitroprusid de sodiu la trei doze diferite în controalele normale (cercuri goale, linie punctată) și la pacienții obezi (cercuri negre). Datele sunt medii ± SEM.

La obezi, dozele cumulative de BK au crescut FBF cu 329 ± 34%, 452 ± 31% și respectiv 614 ± 40%, respectiv pentru 50, 100 și 200ng100ml FAV -1 min -1: la cea mai mare rată de perfuzie BK răspunsul FBF a fost semnificativ mai mică decât cea observată la controale (818 ± 66%, P Fig. 2, sus). Inhibarea NO sintazei cu L-NMMA timp de 20 de minute a provocat o vasoconstricție în ambele grupuri care a fost contracarată cu doze incrementale de SNP până la restabilirea FBF inițială. După inhibarea atât a ciclooxigenazei, cât și a activității NO sintază, perfuzia cu BK a provocat un răspuns ascuțit similar la obezi și la martori (Fig. 2, de jos), indicând faptul că răspunsul modificat al FBF la obez nu este dependent de producția de NO și prostaglandine.

Creșterea procentuală a raportului fluxului sanguin al antebrațului (perfuzat/brațul de control) la subiecții martor (cercuri goale, linie punctată) și la pacienții obezi (cercuri negre) în timpul perfuziei intrabrachiale de bradikinină la trei doze diferite în starea inițială (panoul superior) și în timpul FARA clema (panoul inferior). Semnificația se referă la diferențele dintre cele două condiții experimentale la cea mai mare rată de perfuzie. Datele sunt medii ± SEM.

Creșterea procentuală a raportului fluxului sanguin al antebrațului (perfuzat/brațul de control) la subiecții martor (cercuri goale, linie punctată) și la pacienții obezi (cercuri negre) în timpul perfuziei intrabrachiale de bradikinină la trei doze diferite în starea inițială (panoul superior) și în timpul FARA clema (panoul inferior). Semnificația se referă la diferențele dintre cele două condiții experimentale la cea mai mare rată de perfuzie. Datele sunt medii ± SEM.

5.3 Efectele potasiului, ouabainului și BaCl2 asupra fluxului sanguin bazal al antebrațului (Studiile C și D)

Infuzia intrabrachială de potasiu a avut efecte diferite asupra FBF a martorilor și obezilor: în ultimul grup, această perfuzie a provocat un răspuns semnificativ tocit decât în ​​primul grup (186 ± 18% vs. 278 ± 28%, P Fig. 3, sus) .

Creșterea procentuală a raportului de flux sanguin al antebrațului (perfuzat/brațul de control) în timpul perfuziei intrabrachiale de clorură de potasiu la controalele normale (bare gri) și la pacienții obezi (bare negre) (sus) și modificarea procentuală a FBF în repaus în timpul perfuziei de ouabain în artera brahială singur sau în combinație cu BaCl2 la subiecți normali (bare gri) și la pacienții obezi (bare negre). Datele sunt medii ± SEM.

Creșterea procentuală a raportului de flux sanguin al antebrațului (perfuzat/brațul de control) în timpul perfuziei intrabrachiale de clorură de potasiu la controalele normale (bare gri) și la pacienții obezi (bare negre) (sus) și modificarea procentuală a FBF în repaus în timpul perfuziei de ouabain în artera brahială singur sau în combinație cu BaCl2 la subiecți normali (bare gri) și la pacienții obezi (bare negre). Datele sunt medii ± SEM.

Infuzia de Ouabain (Fig. 3, de jos) a provocat o scădere similară a FBF bazal la ambele grupuri (-19 ± 3% la martori și -14 ± 3% la obezi). Dimpotrivă, coinfuzia ouabainului cu BaCl2 a provocat un declin mult mai intens al FBF la martori (-42 ± 5%, P 13-15 Din punct de vedere fiziopatologic, studii recente au produs dovezi care arată că prezența disfuncției endoteliale în oamenii obezi se datorează unei biodisponibilități reduse a NO determinată de o producție crescută de specii reactive de oxigen

Din punct de vedere clinic, descoperirile noastre ar putea avea o implicație potențial relevantă în sindromul metabolic: la acești pacienți există o pierdere generală a capacității vasodilatatoare normale în vasele mici ale antebrațului unde are loc cuplarea dintre fluxul sanguin și metabolism. Prin urmare, pierderea simultană a relaxării mediată de NO în arterele conductelor mari, dar și pierderea relaxării mediată de potasiu, independentă de NO, în arterele mici, nu numai că îi fac pe acești pacienți deosebit de predispuși la boli cardiovasculare premature, dar și să perpetueze rezistența la insulină prin exercitând o acțiune negativă asupra metabolismului și cuplării hemodinamice.