Departamentul de afiliere pentru farmacologie și fiziologie moleculară, Universitatea din Florida de Sud, Tampa, Florida, Statele Unite ale Americii

plos

Departamentul de afiliere pentru farmacologie și fiziologie moleculară, Universitatea din Florida de Sud, Tampa, Florida, Statele Unite ale Americii

Departamentul de Biologie pentru Afiliere, Boston College, Chestnut Hill, Massachusetts, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru farmacologie și fiziologie moleculară, Universitatea din Florida de Sud, Tampa, Florida, Statele Unite ale Americii

  • Angela M. Poff,
  • Csilla Ari,
  • Thomas N. Seyfried,
  • Dominic P. D’Agostino

Comentariile cititorului

Postează comentariul tău de discuție

Vă rugăm să urmați instrucțiunile noastre pentru comentarii și să consultați politica noastră de interese concurente. Comentariile care nu sunt conforme cu regulile noastre vor fi eliminate imediat și contul de utilizator dezactivat. Trebuie evitate următoarele:

  1. Observații care ar putea fi interpretate ca acuzații de abatere
  2. Afirmații sau declarații neacceptate
  3. Limbaj inflamator sau jignitor

De ce ar trebui revizuită această postare?

Mulțumesc!

Vă mulțumim că ați acordat timp pentru a semnaliza această postare; examinăm în mod regulat postările semnalate.

Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară în cancerul metastatic sistemic: lipsesc dovezile?

Postat de CMacias pe 20 martie 2017 la 03:16 GMT

Poff și colegii săi scriu „o dietă ketogenică (KD) și oxigenoterapia hiperbară (HBO2T) produc efecte anticancerigene semnificative atunci când sunt combinate într-un model natural al cancerului metastatic sistemic” [1]. Autorii sugerează că aceste terapii pot fi tratamente potențiale non-toxice sau terapii adjuvante pentru îngrijirea standard pentru pacienții cu boală metastatică sistemică. Cu toate acestea, modelul de metastază VM-M3, precum și explicația autorilor asupra Glioblastomului Multiform uman (GBM) sunt în contradicție cu un corp extins de literatură oncologică.

Studiul raportează că „modelul VM-M3 al cancerului metastatic este un nou model murin care imită îndeaproape progresia naturală a invaziei și metastazelor”. Cu toate acestea, pentru ca un model să aibă valabilitate, acesta trebuie mai întâi validat extern. Există mai multe metode stabilite pentru a demonstra validitatea externă a studiilor de eficacitate in vivo. Este necesară atât replicarea de către un grup independent de cercetare, cât și stabilirea efectului într-unul sau mai multe modele suplimentare [2]. Niciunul dintre acestea nu este menționat în lucrarea actuală și nici nu putem găsi dovezi în literatura existentă de validare externă.

Mai scriu că metastazele sistemice au fost documentate în mod repetat în GBM uman. Aceste afirmații sunt exagerate și înșelătoare, deoarece este bine stabilit că Glioblastomul Multiform uman rar metastazează. Există aproximativ 20.000 de cazuri noi de GBM umane în S.U.A. în fiecare an și s-a raportat că numai

0,44% din toate cazurile metastazează [3, 4].

În ceea ce privește metodologia, alegerea lor de a utiliza transplantul ectopic simgenic este problematică. Transplantul ectopic de celule canceroase inoculate nu are microambientul adecvat al tumorii primare și diseminarea metastatică corespunzătoare către organele relevante [5]. Inocularea acestor linii celulare transplantate ectopic necesită o trecere continuă în cultura celulară, ceea ce duce la modificări bine documentate care le pot modifica semnificativ proprietățile, inclusiv, dar fără a se limita la o creștere a capacității lor proliferative [5]. Mai degrabă decât utilizarea unui transplant ectopic simgenic, țesutul tumoral primar prelevat de la explante derivate de la pacientul uman (xenogrefe) ar fi o reprezentare mai precisă a GBM uman. Xenogrefele nu sunt cultivate in vitro sau propagate ca culturi de celule, prin urmare pot menține histologia eterogenă a tumorii originale, semnătura clinică biomoleculară, fenotipurile și genotipurile maligne, arhitectura tumorii și vasculatura tumorii [6].

Modelele syngenice, în schimb, se bazează pe tulpini de șoarece consangvinizate și nu au eterogenitatea genetică a pacienților umani [5]. Observațiile din aceste modele pot fi specifice tulpinei, limitând astfel generalizabilitatea la alte modele de șoarece sau de om [2].

În cele din urmă, autorii sugerează că multe tipuri de cancer nu exprimă enzima Succinyl-CoA: 3-cetoacid CoA-Transferază (SCOT), care este necesară pentru metabolismul cetonei. Ei scriu, „literatura în ansamblu sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot folosi în mod eficient cetone pentru combustibil”. Cu toate acestea, acest lucru nu reflectă ceea ce a fost observat pe larg în cultura celulară [7, 8], modelele multiple de rozătoare [9], studiile la om [10, 11] și o meta-analiză a metaboliților cancerului [12]. Studiile GBM la om au identificat oxidarea cetonică, prezența uneia sau mai multor enzime ketolitice mitocondriale, creșterea tumorală ulterioară și dezvoltarea unei leziuni noi în timp ce se utilizează o dietă ketogenică ca adjuvant sau monoterapie [7, 10, 11]. De asemenea, trebuie menționat că multe alte tipuri de cancer au arătat o preferință pentru acizii grași sau cetone ca substrat metabolic pentru a contribui la tumorigeneză [13-18]. Într-un studiu realizat la Universitatea din Bordeaux, cercetătorii au documentat celulele canceroase „fenotip oxidativ” din limfoame, melanoame, glioblastom și cancer de sân [19].

În cancerul de sân și de prostată, enzimele necesare oxidării acizilor grași au fost sugerate ca ținte pentru terapia anticancer [13, 14, 16]. În revizuirea lucrării grupului Lisanti [20-22], Grabacka și colab. a remarcat „faptul că celulele canceroase au contribuit activ la reprogramarea metabolică a fibroblastelor stromali și au profitat de consumul ulterior de cetonă pentru generarea de energie. Aceasta este o proprietate specială a tumorilor derivate din epitelie "[23]. Această observație este esențială ca

90% din toate cazurile de cancer uman provin din epitelie [24, 25].

În concluzie, afirmația noastră este că dovezile prezentate de Poff și colegii săi nu reprezintă în mod adecvat GBM uman și nici nu reflectă progresia naturală a invaziei și metastazelor. Pentru a îndeplini cerințele minime necesare pentru traducerea clinică, ar trebui efectuate mai multe modele experimentale, inclusiv transplant ortotopic, terapie combinată și modele modificate genetic.

Ciad Macias, Tim Sharpe

RE: Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară în cancerul metastatic sistemic: lipsesc dovezile?

AMPoff a răspuns lui CMacias pe 28 mar 2017 la 14:55 GMT

Dorim să mulțumim scriitorilor pentru interesul lor pentru munca noastră. Suntem bucuroși să clarificăm câteva dintre întrebările legate de lucrarea noastră anterioară. În primul rând, scriitorii fac câteva puncte criticând modelul VM-M3 al cancerului metastatic. Suntem de acord că există limitări ale modelului VM-M3, așa cum este adevărat pentru toate modelele de cercetare; cu toate acestea, există mai multe motive pentru care am ales să utilizăm modelul VM-M3 și îl considerăm un model bun de cancer metastatic.

1. Scriitorii spun că modelului VM-M3 îi lipsește validarea externă. În cercetare, anchetatorii proiectează deseori noi sisteme de model pe care să le folosească în munca lor. Așa apar noi modele de cercetare. Odată stabilite și publicate pe, aceste modele încep să fie utilizate de alți anchetatori. Dr. Seyfried a dezvoltat modelul VM-M3 la Boston College. Mai târziu, el a împărtășit modelul cu laboratorul D’Agostino pentru a-l folosi în studiile lor de la Universitatea din Florida de Sud. Acest sistem model este un roman și, prin urmare, este încă în curs de testare, dar a fost publicat de mai multe ori în mai multe reviste revizuite de colegi, iar modelul este în prezent studiat la alte instituții din SUA și din străinătate. Aceasta este o metodă obișnuită în cercetarea preclinică. Validarea externă se realizează numai după ce numeroase laboratoare separate au folosit același model experimental pe parcursul mai multor ani. Doar prin perspectiva istorică putem spune cu adevărat că un model a fost validat, un proces care este în desfășurare pentru modelul VM-M3 de mulți ani, dar, din moment ce este relativ nou (din păcate, cercetarea se mișcă într-un ritm lent), modelul încă lucrează pentru validarea externă completă.

4. Scriitorii critică locul inoculării celulelor canceroase. În timp ce celulele VM-M3 se vor metastaza uneori sistemic de la locul implantării intracraniene [13], pentru a crea un model rapid fiabil de metastază sistemică, celulele VM-M3 sunt implantate în tamponul de grăsime subcutanat, iar celulele se răspândesc în mod natural din locația respectivă [1]. După cum sa menționat anterior, aceasta este o îmbunătățire față de una dintre cele mai populare metode de modelare a metastazelor - metoda de injectare a venei cozii, deoarece recapitulează, de asemenea, invazia și intravazarea în circulație, nu doar stabilirea tumorilor într-o locație distală. Desigur, trebuie recunoscut și faptul că implantarea ectopică a celulelor canceroase este o metodă care este larg acceptată și utilizată în cercetarea cancerului, în ciuda limitelor sale evidente. Dacă scriitorii au înțeles greșit că această lucrare nu este menită să modeleze GBM primar, aceasta poate explica confuzia, deoarece, desigur, implantarea intracraniană ar fi un loc preferat pentru modelarea GBM primar.

5. Scriitorii critică faptul că modelul VM-M3 folosește o tulpină de fundal a șoarecilor consangvinizați, deoarece „le lipsește eterogenitatea genetică a pacienților umani”. Aceasta este o afirmație ciudată, deoarece într-adevăr, majoritatea modelelor de rozătoare din cercetare folosesc tulpini de fond consangvinizate, iar motivul utilizării lor este lipsa de eterogenitate genetică a gazdei. Permite cercetătorilor să controleze aceste variabile în studiul lor, care este un principiu de bază al cercetării științifice. Este recunoscut și înțeles pe scară largă că rezultatele unui singur model de mouse nu se pot traduce la alte modele sau la oameni. Acesta este motivul pentru care lucrarea se încheie cu „Eficacitatea combinării acestor tratamente non-toxice ar trebui studiată în continuare pentru a determina potențialul lor de utilizare clinică”.

7. În cele din urmă, scriitorii iau un punct cu ipoteza expusă că multe tipuri de cancer par a fi mai puțin eficiente în utilizarea cetonelor ca sursă de combustibil în comparație cu țesutul sănătos. Tumorile sunt extrem de inventive. Se vor adapta rapid pentru a utiliza substanțe nutritive alternative pentru a furniza materiale pentru nevoile lor proliferative în orice capacitate posibilă. Cu toate acestea, este important să se delimiteze metabolismul în ceea ce privește producția de energie (ATP) versus biosinteza (sinteza de novo a proteinelor, nucleotidelor și lipidelor), deoarece aceste procese sunt strâns legate, dar și independente.

Studiile au arătat că mai multe tipuri de cancer lipsesc sau au redus expresia enzimei ketolitice, după cum se face referire în text [16-18]. În plus, există numeroase rapoarte de anomalii mitocondriale în toate tipurile de cancer, inclusiv numărul sau morfologia mitocondrială anormală, cristoliza parțială sau totală, mutațiile ADN mitocondriale, compoziția anormală a lipidelor membranei mitocondriale, modificarea potențialului membranei mitocondriale și exprimarea sau activitatea redusă sau anormală a enzimelor mitocondriale. și componente complexe ale lanțului de transport al electronilor [19-36]. Având în vedere rolurile critice ale fiecăreia dintre aceste componente individuale în menținerea integrității producției de ATP derivate din fosforilarea oxidativă, propunem că este puțin probabil ca celulele cu astfel de deficiențe să poată respira normal. (Notă: propunerea este că respirația nu ar fi normală, nu că ar fi complet absentă.) Această ipoteză este susținută și de literatura de specialitate care demonstrează că celulele canceroase produc în mod constant cantități mari de radicali liberi de oxigen, un alt simptom al unei afectări sau membrană mitocondrială interioară decuplată și sistem de fosforilare oxidativă [37]. Producția de căldură este, de asemenea, un semn al mitocondriilor decuplate și, din nou, este ceva observat în tumori [36, 37].

Din aceste motive, se pare că cetonele, care sunt metabolizate exclusiv în mitocondrie, pot să nu furnizeze un combustibil energetic la fel de eficient pentru cancer ca alți metaboliți precum glucoza, deoarece poate exista o deficiență în utilizarea oxidării lor pentru a promova ATP-ul mitocondrial normal. producerea prin fosforilare oxidativă. De exemplu, Maurer și colab. Au demonstrat că cetonele ar putea salva celulele sănătoase ale creierului de la moartea celulelor induse de retragerea glucozei, dar nu și cele 5 linii celulare diferite ale cancerului cerebral testate, chiar dacă acele celule canceroase ale creierului au exprimat enzime de utilizare a cetonelor [38]. De asemenea, trebuie să considerăm că capacitatea de fosforilare oxidativă mitocondrială pare diminuată (dar nu nefuncțională) în multe tumori, deci aproape sigur va exista un continuu de răspunsuri la dieta ketogenică și într-adevăr, unele tumori vor fi probabil rezistente în mod natural la dietă. poate chiar promovat de dietă sau va putea să se adapteze sau să devină rezistent la dietă. Sunt necesare și mai multe cercetări.

Este esențial să recunoaștem că aceste deficiențe potențiale în respirația mitocondrială a cetonelor nu ar afecta eficiența metabolismului mitocondrial al cetonelor pentru biosinteză. Mai degrabă, metabolismul mitocondrial pentru biomasă este adesea accentuat pentru a susține proliferarea rapidă [39]. Într-adevăr, cetonele sunt metabolizate probabil pentru carbonii lor în multe tumori și acești carboni sunt încorporați în noile biomolecule produse pentru a forma noi celule canceroase. Acest lucru a fost demonstrat în câteva studii cu marcarea carbonului corpurilor cetonice în tumori in vivo [40]. Cu siguranță, carbonii din cetone îl pot transforma în tumoră și pot fi metabolizați pentru biosinteză, cel puțin în acele tumori cărora nu le lipsește expresia enzimelor ketolitice. Nu există nimic despre ipoteza că cetonele ar putea fi substraturi energetice ineficiente pentru cancer care să le împiedice să fie substraturi eficiente de biomasă pentru cancer, așa cum a fost raportat în multe dintre studiile citate de scriitori. Dar doar pentru că este posibil să nu puteți viza atât biomasa, cât și producția de energie prin trecerea la cetoză, nu înseamnă că vizarea unei căi nu ar fi potențial benefică.

În mod ciudat, scriitorii critică această lucrare pentru că nu recunosc cercetările care nu erau încă publicate în momentul publicării acestei lucrări, ceea ce este extrem de neobișnuit. De fapt, pentru a respinge comentariul făcut în lucrare conform căruia literatura sugerează că cetonele sunt combustibili ineficienți pentru multe tipuri de cancer, scriitorii citează 7 lucrări, dintre care 5 nu erau încă publicate în momentul apariției acestui articol. Procedând astfel, ei nu reușesc nici să recunoască literatura care le contrazice punctele (unele exemple includ [38, 41-45]). Chiar și unele dintre ziarele pe care scriitorii le citează în respingerea lor nu susțin comentariile lor. De exemplu, citează pe Schwartz și colab pentru a-și susține afirmația că literatura de specialitate nu sugerează o deficiență a metabolismului cetonic în cancer, deși acea lucrare a raportat că expresia enzimelor cetolitice care limitează rata este scăzută sau foarte scăzută în 15 din 22 maligne. probe de gliom testate [16].

Suntem încântați să vedem că acest domeniu a crescut rapid în ultimii ani de la această publicație și suntem recunoscători pentru faptul că sunt publicate studii care ne sporesc cunoștințele despre metabolismul cetonelor în cancer și dieta ketogenică ca terapie potențială, inclusiv situații sau tipuri de cancer în care aceste terapii pot fi contraindicate [46-48]. Într-adevăr, în anii de la apariția acestei publicații, a devenit mai clar că există probabil cancere specifice care nu ar beneficia de terapia ketogenică [49]. După cum sa menționat în lucrarea noastră, suntem de acord că sunt necesare și în curs de desfășurare cercetări suplimentare. Cu toate acestea, au fost publicate numeroase studii care demonstrează eficacitatea anti-cancer sau rezultate încurajatoare cu terapii ketogenice în mai multe modele de tipuri variate de cancer, incluzând atât modele simgenice și xenogrefe, cât și în câteva rapoarte umane, de la un grup divers de oameni de știință din SUA și în străinătate [14, 15, 38, 45, 50-85]. Datorită acestor rezultate, dieta ketogenică are sau este investigată în prezent în aproximativ 20 de studii clinice din S.U.A. (https: //clinicaltrials.go.), de asemenea, în traseele clinice din străinătate și continuă să fie investigat în modele preclinice suplimentare.

În cele din urmă, este important să aveți o așteptare realistă de eficacitate în cercetarea cancerului. Scriitorii se referă la un mic studiu uman efectuat în GBM în care pacienții au prezentat progresia bolii în timp ce urmau dieta ketogenică, cu implicația fiind că acest lucru a demonstrat că dieta este ineficientă [86]. Progresia bolii sub tratament este banală pentru aproape toate terapiile, în special în GBM. Dar, cel mai important, studiul nu a fost conceput pentru a face concluzii despre eficacitatea tratamentului. Este imposibil să se știe dacă dieta a afectat rata de progresie a bolii la acești pacienți. Comentariile scriitorilor sugerează așteptarea remisiunii sau încetării progresiei tumorii pentru un nou tratament terapeutic. Din păcate, aceasta nu este o așteptare realistă pentru multe tipuri de cancer agresiv. Suntem de acord cu scriitorii în speranța că într-o zi va exista o baterie eficientă de tratamente care pot fi folosite astfel încât acest vis să devină realitate.

Interese concurente declarate: Dominic P. D’Agostino; Angela M. Poff; Patrick Arnold; „Direcționarea cancerului cu terapie metabolică și oxigen hiperbaric” (cerere de brevet internațional nr. PCT/US2013/072333)

Angela Poff este consilier științific al Pruvit Ventures, o companie care vinde un produs cetonic exogen.