Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german de cercetare a diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Grupul de Fiziologie Moleculară, Departamentul de Nutriție, Exerciții și Sport, Facultatea de Științe, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca

Institutul pentru Diabet și Obezitate, Centrul de Diabet Helmholtz și Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german de cercetare a diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german pentru cercetarea diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Departamentul de Chimie, Universitatea Indiana, Bloomington, Indiana, SUA

Institutul pentru Diabet și Obezitate, Centrul de Diabet Helmholtz și Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german pentru cercetarea diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Grupul de Fiziologie Moleculară, Departamentul de Nutriție, Exerciții și Sport, Facultatea de Științe, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca

Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german de cercetare a diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german pentru cercetarea diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Institutul pentru Diabet și Obezitate, Centrul de Diabet Helmholtz și Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Departamentul de Chimie, Universitatea Indiana, Bloomington, Indiana, SUA

Institutul pentru diabet și obezitate, Centrul de diabet Helmholtz și Centrul german de cercetare a diabetului (DZD), Helmholtz Zentrum München, München, Germania

Divizia de Boli Metabolice, Departamentul de Medicină, Universitatea Tehnică din München, München, Germania

Finanțarea: Această lucrare este susținută de Consiliul danez de cercetare/medicină independentă (5053-00155B), Fundația Alfred Benzon, Fundația Lundbeck, Alianța Helmholtz ICEMED, Inițiativa Helmholtz pentru medicină personalizată iMed, subiectul programului Helmholtz „Disfuncție metabolică”. Fundația Alexander von Humboldt, Fundația Germană de Cercetare DFG (SFB1123) și Consiliul European de Cercetare ERC (AdG HypoFlam nr. 695054).

Dezvăluire: RDD este cofondator al mai multor companii bazate pe descoperirile unei varietăți de poli-agoniști și angajat al Novo-Nordisk. MHT a fost membru al comitetului consultativ Novo Nordisk A/S și membru SAB al ERX Pharmaceuticals. Institutul pentru Diabet și Obezitate cooperează cu Novo Nordisk și Sanofi - Aventis. Ceilalți autori nu au declarat niciun conflict de interese.

Potrivit 2 miliarde de adulți au în prezent supraponderalitate sau obezitate, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, iar obezitatea constituie cea mai severă amenințare la nivel mondial pentru sănătate din vremurile noastre. Modificările dietetice și activitatea fizică pot favoriza pierderea în greutate, dar respectarea acestor modificări ale stilului de viață s-a dovedit până acum imposibilă. Zeci de ani de cercetare indică faptul că oamenii sunt conectați în mod evolutiv pentru a favoriza un echilibru energetic pozitiv și pentru a apăra cu încăpățânare creșterile în greutate corporală (1) .

Punctul de plecare în abordarea noastră a fost oferit de probabil cea mai semnificativă alterare hormonală după intervenția chirurgicală bariatrică, creșterea marcată a secreției postprandiale de glucagon de tip peptid 1 (GLP-1). Țintind atât sistemul nervos central, cât și pancreasul, GLP-1 promovează sațietatea și secreția de insulină. Terapia mono-agonistă GLP-1 disponibilă în prezent oferă o pierdere de greutate corporală relevantă, dar modestă, de până la 10% la majoritatea pacienților cu obezitate (2). Hotărâți să potențeze beneficiile metabolice ale agonismului receptorului GLP-1 (GLP-1R) cu un partener hormonal non-redundant care promovează cheltuielile de energie (3), am integrat o activitate complementară și echilibrată a receptorului de glucagon (GcGR) într-o singură moleculă. Am postulat că beneficiile glicemice ale GLP-1 ar putea amortiza răspunderea diabetogenă a farmacologiei fără tampon a glucagonului și ar putea dezlănțui în siguranță proprietățile sale catabolice. Această abordare este diametral opusă încercărilor istorice de antagonizare a acțiunii glucagonului. Prima generație de co-agoniști GLP-1/glucagon echilibrați a fost descoperită la începutul ultimului deceniu și a oferit o reducere superioară, sinergică și sigură a greutății corporale cu aproximativ 30% (Figura 1) după un tratament de o lună în modele animale preclinice. de obezitate (4) .

poli

Poli - agoniști pentru obezitate și diabet de tip 2. SNS, sistemul nervos simpatic; BAT, țesut adipos maro.

Bazându-ne pe succesul independent cu agoniști duali, am urmărit triagoniști cu o singură moleculă pentru a viza simultan GLP-1R, GIPR și GcGR. MHT a fost membru al comitetului consultativ Novo Nordisk A/S și membru SAB al ERX Pharmaceuticals. Institutul pentru Diabet și Obezitate cooperează cu Novo Nordisk și Sanofi - Aventis. Raționalizând că acțiunea dublă a incretinei ar putea spori tamponarea glicemiei, am reușit să creștem activitatea relativă a glucagonului și să obținem în continuare o pierdere în greutate. Această strategie deține o promisiune unică, deoarece acești tri-agoniști inversează aspectele cheie ale sindromului metabolic la modelele de obezitate și diabet de rozătoare și non-umane, mai eficient decât oricare alt agent raportat anterior (7, 8). Comparativ cu co-agoniștii cu incretină dublă, aceste noi peptide cu acțiune triplă par superioare în corectarea adipozității, steatozei hepatice, hiperfagiei și dislipidemiei asociate cu greutatea corporală excesivă (Figura 1).

Conjugați pentru livrarea țintită a hormonilor nucleari. LDL, colesterol cu ​​densitate redusă; T3, triiodotironină.

Perspectiva utilizării hormonilor tiroidieni în tratamentul obezității a fascinat comunitatea clinică de mai bine de un secol. Capacitatea hormonului tiroidian triiodotironină (T3) de a scădea robust colesterolul este apreciată pe scară largă, dar efectele sale cronice dăunătoare asupra inimii, mușchilor și oaselor au restrâns o astfel de utilizare la om. Înfrumusețând terapia clasică T3, am legat covalent T3 de glucagon pentru a livra selectiv acțiunea T3 către țesuturile specifice care răspund la glucagon (10). Această abordare a eludat în principal acțiunea T3 nedorită în țesuturi, cum ar fi mușchiul și osul, concentrându-se în principal în farmacologia T3 în ficat. Beneficiul clinic potențial al unui astfel de conjugat glucagon/T3 a fost demonstrat într-un model de șoarece de boală cardiacă, în care farmacologia coordonată a inversat formarea plăcii arteriale, în concordanță cu nivelurile sale benefice de pe profilul lipidic plasmatic. Glucagon/T3 a inversat, de asemenea, steatoza hepatică la modelele de șoarece de boală hepatică grasă (Figura 2).

Un element central al succesului pe care l-am experimentat a fost recrutarea de substanțe și mecanisme considerate anterior a fi ineficiente, contraproductive sau nesigure. Am constatat că, prin acțiunea coordonată a mai multor hormoni, adesea într-o manieră țintită, se poate obține adesea o eficacitate sporită, lipsită de toxicitate clasică. În complexitatea poliagonismului se află performanța de care avem nevoie cel mai mult pentru a aborda epidemia de obezitate. Gradul în care terapia trebuie personalizată rămâne necunoscut, dar acest lucru nu trebuie evitat, deoarece rafinamentul către abordări mai simple va deriva inevitabil din experiența umană. Odată ce siguranța și eficacitatea primară au fost stabilite ferm, va fi inevitabil urmărită personalizarea poli-agonismului specific pentru a se potrivi nevoilor fiecărui pacient.