Hua Zhao

1 Departamente de epidemiologie, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Anna Wilkinson

2 Michael și Susan Dell Center for Healthy Living, Universitatea din Texas School of Public Health, Austin Regional Campus, Austin, Texas

Jie Shen

1 Departamente de epidemiologie, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Xifeng Wu

1 Departamente de epidemiologie, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Wong-Ho Chow

1 Departamente de epidemiologie, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Date asociate

Abstract

Obiective

Obezitatea este asociată cu multiple probleme de sănătate și de multe ori își are originea în copilărie. Scopul este de a investiga asocierile de polimorfisme genetice în gene legate de comportamente de asumare a riscului cu traiectoria indicelui de masă corporală (IMC) pe parcursul adolescenței în rândul mexicanilor americani.

Metode

Acest studiu a inclus 1.229 adolescenți mexican americani care au participat la un studiu de cohortă amplu bazat pe populație în Houston, Texas. Datele despre IMC au fost obținute la momentul inițial și două urmăriri. Timpul mediu de urmărire a fost de 59 de luni. Participanții au fost genotipați pentru 672 de variante funcționale și de marcare la gene implicate în căile dopaminei, serotoninei și canabinoidelor.

Rezultate

După ajustarea pentru comparații multiple, trei variante genetice, și anume rs933271 și rs4646310 în gena COMT și rs9567733 în gena HTR2A, au fost semnificativ asociate cu creșterea IMC în adolescență. Folosind aceste trei variante, am creat un scor alelic, iar scorul alelic a fost asociat cu creșterea IMC în adolescență (P Cuvinte cheie: comportamente de asumare a riscurilor, polimorfism genetic, indice de masă corporală, adolescență, mexicani americani

INTRODUCERE

Adolescenții mexican-americani (cu vârste cuprinse între 11 și 17 ani) au fost de 1,6 ori mai predispuși să fie supraponderali sau obezi decât adolescenții albi non-hispanici. Obezitatea la adolescenți este foarte predictivă pentru obezitatea adultă și pentru obezitatea severă 1, 2. La rândul său, obezitatea la adulți crește riscul bolilor cronice. În mod clar, înțelegerea factorilor care determină dezvoltarea obezității în rândul adolescenților mexican-americani va fi crucială pentru dezvoltarea unor strategii eficiente pentru a preveni „izbucnirea” așteptată a cancerelor legate de obezitate și a bolilor cardiovasculare care se apropie rapid.

Odată cu creșterea rapidă a studiilor de asociere pe scară largă a genomului (GWAS) și a studiilor de secvențiere a genomului, au fost identificate variante genetice legate de obezitate 3, 4. Cu toate acestea, majoritatea acestor variante genetice sunt identificate din populația albă non-hispanică. Rămâne de stabilit dacă au aceleași efecte asupra populației mexican-americane. Mai mult, puține studii au examinat aceste asociații la adolescenți și chiar mai puțini au comparat magnitudinea efectului în diferite faze ale ciclului de viață 5-7 .

La adolescenți, obezitatea este considerată a fi un fenotip multideterminat și asociată cu mai multe comportamente de asumare a riscurilor, inclusiv comportamentul alimentar și activitatea fizică 8, 9. Astfel, examinarea polimorfismelor asociate cu aceste comportamente de asumare a riscului poate oferi noi perspective asupra bazelor genetice ale obezității în rândul adolescenților. Studiile din ultimul deceniu au demonstrat că mai multe căi genetice, și anume căile dopaminei, serotoninei și canabinoidelor, sunt implicate activ în dezvoltarea comportamentelor de asumare a riscurilor 10, 11. În analiza noastră anterioară, utilizând aceiași subiecți ai studiului ca și studiul curent, am constatat că participanții cu cel puțin o copie a alelei minore pentru SNP-uri în SNAP25 (rs363035 OR = 0,53; p = 0,005) și CNR1 (rs6454672 OR = 0,62; p = 0.022) au o probabilitate redusă de a îndeplini recomandările de activitate fizică 12 .

Până în prezent, nu a existat niciun studiu cuprinzător cu privire la modul în care variantele genetice ale genelor implicate în căile dopaminei, serotoninei și canabinoidelor influențează creșterea IMC în adolescență. În loc să analizăm IMC la un moment dat, studiul nostru a măsurat IMC-urile de mai multe ori în timpul adolescenței. Acest lucru ne permite să aplicăm o abordare longitudinală pentru a examina traiectoria de dezvoltare a IMC și variantele genetice asociate în timpul adolescenței. Cunoștințele din acest studiu pot arunca lumină asupra căilor biologice implicate, precum și informații despre dezvoltarea obezității pentru a informa proiectarea intervențiilor.

MATERIALE ȘI METODE

Proiectarea studiului și populația

Colectare de date

Datele de măsurare a IMC incluse în analiza curentă au fost colectate prin măsurare în domiciliu la momentul inițial și două urmăriri de către personalul de cercetare. Consimțământul scris informat și probele de salivă au fost obținute la momentul inițial, atunci când participanții s-au înscris la studiu. A fost publicată o descriere detaliată a procedurilor de colectare a datelor 14. Pe scurt, după consimțământul studiului, fiecare participant a finalizat un interviu personal de 5 minute în timpul căruia au fost colectate date demografice de bază (sex, vârstă, nativitate (SUA sau Mexic)), date de aculturare 15 și obținerea educației părintești. Statutul socio-economic al gospodăriei (SES) a fost evaluat folosind mai degrabă nivelul educațional al părinților decât venitul gospodăriei, deoarece mai mult de 40% dintre părinți nu și-au raportat veniturile, în timp ce majoritatea au raportat nivelul educațional 16. Viziunea subiectivă a adolescentului cu privire la locul în care se află ea în ierarhia socială școlară a fost evaluată folosind o versiune a Scării MacArthur a statutului social subiectiv adaptată pentru adolescenți 17 .

Selecție și genotipare SNP

Probele de salivă au fost obținute în flacoane Oragene (DNA Genotek, Ottawa, Ontario, Canada). Extracția ADN a fost efectuată prin protocolul producătorului. Genele candidate au fost identificate din căutările din literatură folosind următoarele cuvinte cheie: căutarea senzațiilor, căutarea noutăților, asumarea riscurilor, jocurile de noroc, fumatul și consumul de alcool 18. Această listă a fost încrucișată cu baza de date de ontologie genică (http://pid.nci.nih.gov/) și Kegg Pathway pentru a confirma informațiile despre cale. SNP-uri de etichetare au fost selectate din Proiectul internațional HapMap (versiunea 21 cu versiunea 36 a NCBI; http://www.hapmap.org). Au fost utilizate următoarele criterii de selecție: localizate în gena respectivă sau la 10 kb în amonte sau în aval de capetele genei pentru a acoperi regiunile de reglare; frecvența alelelor minore (MAF)> 5% în diferite grupuri etnice; și care nu sunt deja reprezentate de o etichetă SNP curentă la un dezechilibru de legătură (LD) de r 2> 0,80. De asemenea, am vizat SNP-urile din regiunile de codificare și de reglementare. Genotiparea a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard 19. Apelurile la genotip au fost efectuate atunci când un genotip a obținut un scor de calitate (valoare Gencall) de 95% sau mai mare. Dintre acești markeri, 1,2% din apeluri lipseau (8 din 672). Au fost incluse șaptezeci de perechi duplicat orb, iar concordanța apelurilor de genotip SNP a fost mai mare de 99%.

Analize statistice

REZULTATE

Genotiparea a fost finalizată pe un total de 672 de SNP-uri, 8 SNP-uri au eșuat la toți participanții și 86 de SNP-uri nu au reușit testul de frecvență (MAF Figura 1a, IMC a crescut odată cu vârsta. fără alela variantei rs933271 G (P = 0,002) Tendințe similare au fost observate și pentru rs9567733 și rs4646310 (Figurile 1b și 1c) (P = 0,003 și respectiv 0,004).

polimorfisme

1a) rs933271; 1b) rs9567733; 1c) rs4646310; 1d) scor alelic

Neurotransmițătorii, serotonina, noradrenalina și dopamina sunt importante în reglarea sistemului nervos central al multor procese fiziologice, inclusiv homeostazia energetică și a glucozei. Într-un studiu recent din Turcia, Araz și colab. a constatat că polimorfismul 1359G/A în genele receptorilor canabinoizi-1 (CNR1) a fost asociat cu obezitatea infantilă 22. Într-o analiză recentă a asociației genetice a 30 de gene legate de obezitate la o populație americană europeană, rs912127 în HTR2A a fost asociat cu obezitatea 23. Acest SNP nu a fost inclus în analiza noastră, dar am găsit rs9567733, un tag SNP în regiunea promotorului HTR2A, a fost semnificativ asociat cu traiectoria IMC în timpul adolescenței (P = 0,003). HTR2A codifică unul dintre receptorii pentru serotonină. HTR2A este un neurotransmițător care joacă un rol important în multe procese fiziologice, cum ar fi somnul, apetitul, termoreglarea, percepția durerii, secreția hormonală și comportamentul sexual 24. Modul în care serotonina afectează consumul de alimente nu este încă pe deplin înțeles. Cu toate acestea, dovezile sugerează că serotonina îmbunătățește receptorii melanocortinei 4 (MC4), care sunt implicați în controlul aportului de alimente în hipotalamus 25 .

COMT este un modulator important în catabolismul dopaminei extra-neuronale care joacă un rol important în mecanismele de recompensare a medicamentelor. La adulții danezi, Kring și colab. a observat că rs4680 GG-genotipul în gena COMT a fost asociat cu IMC (OR = 1,08, CI = 1,01-1,16), deși asocierea nu a fost semnificativă după ajustarea comparației multiple 26. În studiul nostru, nu am observat o asociere semnificativă între variantele alele rs4680 și creșterea IMC în timpul adolescenței. Cu toate acestea, am observat două SNP etichete, rs933271 și rs4646310, pe gena COMT, care au fost semnificativ asociate cu traiectoria IMC în timpul adolescenței. Există dovezi atât în ​​studiile la animale, cât și la oameni, că dopamina joacă un rol în obezitate prin reglarea apetitului 27, 28 .

Metoda scorului alelic a fost utilizată anterior în studierea creșterii IMC în copilărie și adolescență 3, 5, 7. Utilizarea a 32 de SNP GWAS pentru obezitate la adulți, Warrington și colab. a creat un scor alelic și a constatat că scorul alelic a fost asociat cu creșterea IMC pe parcursul copilăriei, explicând 0,58% din varianța totală a IMC la femei și 0,44% la bărbați 5. Cu toate acestea, deoarece diferite seturi de SNP sunt utilizate în diferite studii, este dificil să comparați rezultatele între studii. O extensie utilă a studiului actual ar fi crearea unui scor alelic cuprinzător, incluzând SNP-urile utilizate în alte studii (de exemplu, SNP GWAS legate de obezitate), precum și cele utilizate în studiile actuale. Un astfel de efort ne-ar ajuta să înțelegem în continuare etiologia genetică a creșterii IMC în timpul adolescenței.

Interesant este că cele trei SNP asociate cu creșterea IMC în timpul adolescenței sunt, de asemenea, asociate cu IMC la ultima urmărire. În studiul actual, vârsta la care se urmărește ultima este de aproximativ 17 ani, care este perioada de tranziție de la adolescență la maturitate. Guo și colab. a arătat că IMC la vârsta de 17 ani a fost un predictor al obezității adulte la vârsta de 35 de ani pentru bărbații tineri 29. Dacă IMC la vârsta de 17 ani depășește 75%, 85% și 95% percentila din diagrama de creștere a IMC pentru vârstă a Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, probabilitățile obezității adulte la vârsta de 35 de ani pentru bărbații tineri au fost de 0,11, 0,20 și 0,52. Probabilitățile au fost chiar mai mari pentru femeile tinere la vârsta de 35 de 29 de ani. Astfel, pe lângă asociațiile raportate cu traiectoria de creștere a IMC și IMC la vârsta de 17 ani, aceste trei SNP semnificative pot fi asociate și cu obezitatea la adulți. O astfel de observație este în concordanță cu ipotezele epidemiologiei cursului vieții - factorii determinanți ai susceptibilității adulților la obezitate încep din viața timpurie (copilărie și adolescență) și se dezvoltă pe parcursul vieții.

Principalul punct forte al acestui studiu este proiectarea prospectivă, care ne-a permis să examinăm creșterea IMC în adolescență. Principala limitare este lipsa unei populații de replicare independente. Astfel, trebuie să luăm în considerare constatările preliminare și să interpretăm rezultatele noastre cu prudență. Selecția populației noastre de studiu poate fi influențată spre un statut economic social scăzut, deoarece doar 17% dintre părinții subiecților noștri de studiu au studii superioare superioare. Acest lucru poate pune o problemă în generalizarea potențială a rezultatelor pentru alte grupuri. În plus, nu avem biomarkeri metabolici pe subiecții studiați 30. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu oferă prima linie de dovezi care susțin implicarea căilor de dopamină și serotonină în traiectoria de creștere a IMC la adolescenți.

În concluzie, am efectuat o analiză de asociere la o populație mare de adolescenți mexican americani pentru a investiga efectul genelor cunoscute implicate în căile dopaminei, serotoninei, opioidelor și canabinoidelor asupra traiectoriei de creștere a IMC a adolescenților. Astfel de cunoștințe, dacă sunt confirmate, ar putea ajuta la identificarea adolescenților mexicani americani care prezintă un risc ridicat de a dezvolta obezitate în timpul vârstei lor adulte când tocmai devin adolescenți.

Material suplimentar

Supp Figura

Valorile afișate sunt medii și interval de încredere de 95%.