Centrul de nutriție, sănătate și societate (NUTRISS) -Institute of Nutrition and Food Alliances (INAF), Universitatea Laval, Quebec City, Quebec, Canada

pentru

Centrul de nutriție, sănătate și societate (NUTRISS) -Institute of Nutrition and Food Alliances (INAF), Universitatea Laval, Quebec City, Quebec, Canada

Abstract

Receptorul celular al enzimei de conversie a angiotensinei (ACE2) este responsabil pentru patogeneza coronavirusului 2 al sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2), afectând astfel intrarea și clearance-ul virusului. Studiile demonstrează că reglementarea în sus a ACE2 are un efect protector asupra severității bolii SARS-CoV-2. Mai mult, studiile pe animale demonstrează că aportul alimentar se poate modula ACE2 expresia și funcția genei. Un aport ridicat de resveratrol poate avea un rol protector, reglând în sus ACE2, întrucât un aport ridicat de grăsimi dietetice poate avea un rol dăunător, reglând în jos ACE2. Ca atare, postulăm asupra plauzibilității biologice a interacțiunilor dintre grăsimile din dietă și/sau resveratrol și ACE2 variații genetice în modularea severității bolii SARS-CoV-2. Chemăm la acțiune comunitatea cercetătorilor pentru a testa această interacțiune plauzibilă într-un eșantion de subiecți umani.

Coronavirusurile sindromului respirator acut sever (SARS-CoV), inclusiv SARS-CoV original (2003) și romanul SARS-CoV-2 (2019), sunt virusuri extrem de patogene formate din proteine ​​structurale, inclusiv vârf, membrană, nucleocapsidă și înveliș proteine ​​(16, 39). Optzeci la sută din secvența genetică a SARS-CoV (2003) este identică cu SARS-CoV-2, virusul responsabil pentru pandemia globală cauzată de boala infecțioasă COVID-19. Fiziopatologia CoV implică legarea receptorilor și proteoliza; aceste procese duc la fuziunea virus-celulă, după cum s-a detaliat anterior în altă parte (29). O componentă cheie a patogeniei virusului pentru SARS-CoV implică receptorul celular al enzimei de conversie a angiotensinei-2 (ACE2) (23, 43).

Cercetările emergente au demonstrat că aportul alimentar poate avea un impact asupra expresiei și funcției ACE2 gene (30, 41). Având în vedere cunoștințele noastre despre importanța ACE2 pentru patogeneza SARS-CoV, împreună cu cunoștințele preliminare despre impactul nutriției asupra ACE2 expresia și funcția genei, scopul acestei lucrări este de a prezenta dovezi pentru plauzibilitatea biologică a interacțiunilor genă-dietă cu ACE2 modularea severității bolii SARS-CoV.

ACE2 și SARS-CoV.

Cu ACE2 ca receptor celular pentru SARS-CoV, interacțiunea dintre virus și ACE2 afectează intrarea și clearance-ul acestuia (29, 45). ACE este responsabil pentru scindarea AngI în AngII (34, 37) și, în urma acestui proces, ACE2 generează Ang (16, 23, 29, 30, 39, 41, 43) dintr-un singur clivaj de reziduu al AngII și apoi acționează ca un regulator negativ (8). Acest fenomen a fost demonstrat la modelele de șoarece, prin care perturbarea murinului ACE2 gena duce la niveluri crescute de AngII (6). ACE2 este atașat la membranele celulare ale plămânului, arterei, inimii, testiculelor, rinichilor și celulelor intestinale (7, 8, 14). Celulele epiteliale alveolare de tip II ale plămânilor reprezintă peste 80% din celulele care exprimă ACE2 (45). ACE2 este, de asemenea, extrem de exprimat pe suprafața liminală a celulelor epiteliale intestinale (15), ceea ce poate susține ipoteza că pandemia COVID-19 ar fi fugit odată cu consumul unui liliac infectat.

Sindromul de detresă respiratorie acută este o formă de leziune pulmonară acută care poate rezulta din SARS-CoV (35). Cu ACE2 ca receptor celular pentru SARS-CoV, cercetările demonstrează că șoarecii knockout ACE2 sunt rezistenți la infecțiile cu SARS-CoV (17, 20). Deși ACE2 este necesar pentru intrarea și replicarea celulei gazdă SARS-CoV (17), este de asemenea important pentru progresia bolii și s-a demonstrat că joacă un rol central (protector) în determinarea severității simptomelor sindromului de detresă respiratorie acută (18). În consecință, cercetarea modelului animal demonstrează că severitatea bolii leziunilor pulmonare acute și sindromul de detresă respiratorie acută au fost semnificativ mai severe la șoarecii cu ACE2 inactivat sau eliminat după infecția cu SARS-CoV în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. Șoarecii knockout, cu pierderea expresiei ACE2 după ce au fost infectați, au experimentat o permeabilitate vasculară crescută, edem pulmonar crescut, acumulare de neutrofile și funcție pulmonară agravată. Atunci când acești șoareci au fost tratați cu proteină ACE2 recombinantă activă catalitic, aceste simptome s-au îmbunătățit (18). Mai multe alte studii au demonstrat, de asemenea, un efect terapeutic al tratamentului cu ACE2 asupra leziunilor pulmonare acute (1, 4, 27).

Ca atare, receptorul celular ACE2 a fost propus ca o țintă cheie pentru tratamentul terapeutic al SARS-CoV (41, 43). Virusul are o puternică afinitate de legare la ACE2 uman (22), iar ACE2 este necesar pentru intrarea celulelor gazdă și replicarea virală (43). După infecția cu SARS-CoV, expresia ACE2 este reglată în jos (20), care poate juca un rol cauzal în patogeneza și progresia bolii (17). În general, activitatea ACE2 este protectoare împotriva patogeniei SARS-CoV.

Impactul aportului alimentar asupra activității ACE2.

Cu o lipsă de studii la om [cu excepția unui studiu in vitro pe celule aortice umane (28)], modelele animale informează baza noastră actuală de cunoștințe legate de impactul factorilor dietetici asupra ACE2. Activitatea ACE2 pare să răspundă la grăsimile din dietă și resveratrol, așa cum se detaliază mai jos. Unele cercetări preliminare au evaluat, de asemenea, impactul dietelor bogate în fructoză asupra nivelurilor de proteine ​​ACE2 (3) și impactul dietelor bogate în sodiu asupra expresiei receptorilor ACE2 (26), dar această lucrare este încă la început.

Marea majoritate a cercetărilor privind impactul aportului alimentar asupra activității ACE2 s-au concentrat asupra consumului de grăsimi din dietă. În cadrul acestor studii, cantitatea de grăsimi dietetice din grupurile cu dietă bogată în grăsimi (HFD) variază de la

50-60% din aportul total de energie (11-13, 41). Într-un studiu de intervenție dietetică de 10 săptămâni la șoareci, ACE2 expresia genică a fost examinată într-un grup martor (76% carbohidrați, 14% proteine, 10% lipide) și un grup HFD, în care HFD era bogat în grăsimi saturate (36% carbohidrați, 14% proteine, 50% lipide). Au fost evaluate nivelurile de ARNm la ficatul șoarecilor și s-a observat că ACE2 expresia genică a fost redusă în grupul HFD comparativ cu grupul martor (11). În mod similar, un alt studiu efectuat în țesutul adipos retroperitoneal al șobolanilor postnatali a constatat că consumul de HFD ACE2 expresia genei (41). Cercetările au demonstrat, de asemenea, că un HFD poate duce la reducerea activității renale ACE2 doar la șoareci masculi și a demonstrat în continuare că ovariectomia șoarecilor femele hrănite cu HFD a dus la reducerea activității adipoase ACE2 (13). Aceste modificări legate de nutriție în ACE2 expresia genică pare să aibă un impact asupra rezultatelor legate de sănătate. În consecință, deficitul de ACE2 a dus la creșterea TA sistolică la șoarecii masculi și femele hrănite cu HFD și a promovat obezitatea-hipertensiunea arterială la șoarecii femele, ovariectomizați, hrăniți cu HFD (13). Într-un studiu al ACE2 knockout comparativ cu șoarecii de tip sălbatic hrăniți cu HFD timp de 16 săptămâni, șoarecii knockout au fost mai sensibili la disfuncția celulelor beta (24).

Există, totuși, unele neconcordanțe în literatura de specialitate care ar trebui remarcate. Într-un studiu asupra șoarecilor țesutului adipos, expresia, activitatea și proteina mRNA ACE2 crescut ca răspuns la un HFD (12). Într-un studiu asupra celulelor insulelor pancreatice de tip sălbatic și ACE2 knockout a alimentat un HFD timp de 16 săptămâni, nu a existat nicio modificare ACE2 expresia genei în mod specific ca răspuns la HFD, dar autorii sugerează că ACE2 expresia genică a fost probabil modificată în alte celule, având în vedere constatările lor ACE2 terapia genică a îmbunătățit glicemia la șoarecii hrăniți cu HFD (5).

Dincolo de HFD, există cercetări preliminare consistente care demonstrează potențialul ca resveratrolul să contribuie la activitatea ACE2. Resveratrolul este un compus polifenolic care se găsește în alimente pe bază de plante, cum ar fi vinul roșu, fructele de pădure, strugurii, cacao și alte alimente. Acest compus este cunoscut pentru efectul său potențial de protecție împotriva mai multor afecțiuni, inclusiv cancer, boli cardiovasculare și boli respiratorii (2, 33, 42). Până în prezent, trei studii au evaluat impactul resveratrolului asupra activității ACE2. Într-un studiu al șobolanilor alocați unuia dintre cele cinci grupuri experimentale diferite de dietă, șobolanii cărora li s-a administrat 50 mg · kg -1 zi de resveratrol au demonstrat un nivel crescut de proteină ACE2 (38). Într-un alt studiu efectuat pe șoareci hrăniți cu HFD, comparativ cu șoarecii hrăniți cu resveratrol HFD +, a existat o creștere semnificativă ACE2 expresia genică la șoareci hrăniți cu resveratrol HFD +. Prin urmare, adăugarea de resveratrol alimentar poate ajuta la atenuarea impactului nociv al dietelor bogate în grăsimi asupra ACE2 expresia genei (30). În cele din urmă, un studiu in vitro utilizând celule musculare netede aortice umane a demonstrat că incubația celulelor cu resveratrol timp de 24 de ore a crescut semnificativ ACE2 expresia genelor și proteinelor (28).

Propunerea de interacțiuni genă-dietă a ACE2 și SARS-CoV la om.

Ipotezele despre interacțiunile genă-dietă umană provin adesea din modelul animal și din cercetările in vitro. Rezultatele menționate mai sus sugerează că interacțiunile dintre ACE2, grăsimi dietetice și SARS-CoV, precum și ACE2, resveratrolul și SARS-CoV care influențează severitatea bolii sunt plauzibile biologic la om. Astfel, propunem un mecanism potențial prin care scăderea grăsimilor alimentare și/sau aportul mai mare de resveratrol pot modula răspunsurile la SARS-CoV, în funcție de variațiile genetice ale ACE2, care poate apoi regla în sus sau în jos reglarea activității sale (Fig. 1). Această ipoteză este susținută de demonstrarea cercetărilor menționate mai sus 1) că ACE2 joacă un rol cheie în progresia bolii SARS-CoV (18) și 2) impactul dietei asupra ACE2 expresie și funcție (11, 13, 24, 28, 30, 38, 41). Acest lucru poate ajuta la explicarea marii variabilități interindividuale observate în severitatea bolii SARS-CoV-2 la om (21).

FIG. 1.Defalcarea plauzibilității biologice propuse pentru interacțiunile dintre grăsimea alimentară, resveratrolul, enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) și severitatea bolii coronavirusului (SARS-CoV).

În plus, există o asociere între consumul de HFD și riscul de a dezvolta diabet zaharat (DM), sugerând că persoanele cu DM sunt mai susceptibile de a consuma un HFD (9, 36). Ca atare, acest mecanism propus ar putea adăuga la corpul de cunoștințe care încearcă să explice de ce severitatea bolii SARS-CoV este mai mare la persoanele cu DM, precum și la persoanele cu hipertensiune (HTN) (29). în plus, ACE2 variațiile genetice contribuie la riscul de tip 2 DM și HTN și, prin urmare, variantele genetice cu risc crescut sunt mai răspândite în aceste populații. Specific ACE2 SNP-urile care s-au demonstrat anterior că sunt asociate cu DM de tip 2 și HTN (rs2106809, rs4646174, rs2074192, rs4240157, rs4646188, rs1978124, rs233575, rs2158083) sunt de interes pentru cercetările viitoare (10, 25, 31, 32, 40, 44 ). Un studiu explorat anterior ACE2 variații genetice între cazurile SARS-CoV (2003), non-cazuri și contact și, deși nu au fost găsite asociații semnificative (19), este posibil ca aportul alimentar să confunde aceste rezultate. În plus, după cunoștințele noastre, acest studiu nu a fost încă reprodus pentru SARS-CoV-2. Mai multe alte potențiale SNP de interes au fost prezentate în acest studiu (19), ceea ce ar merita explorat în viitoarele cercetări care implică severitatea bolii ACE2 și SARS-CoV.

Studiile la om sunt necesare urgent pentru a determina dacă mecanismul propus există într-un model non-animal. Dacă acest mecanism propus se dovedește a fi plauzibil în studiile la om, dieteticienii și alți profesioniști din domeniul sănătății ar putea viza strategii dietetice cu scopul de a îmbunătăți pozitiv severitatea bolii SARS-CoV în această actuală pandemie globală COVID-19.

MC Vohl este o catedră de cercetare Canada de nivel 1 în domeniul genomicii aplicate nutriției și sănătății metabolice. J Horne a fost sprijinit prin bursele postdoctorale de la Centre Nutrition, Santé et Société (NUTRISS) și Institutul pentru nutriție și alimentele funcționale (INAF).

Autorii nu declară conflicte de interese, financiare sau de altă natură.