Abstract

Introducere

Anatomie limfatică și fiziologie

Limfaticele periferice joacă, de asemenea, un rol în transportul colesterolului printr-un mecanism cunoscut sub numele de transport invers al colesterolului (ECR). În acest proces, moleculele de colesterol depuse în țesuturile periferice sunt eliberate de celule facilitate de apolipoproteina A1 fără lipide (APOA1) sau lipoproteina lipidată de înaltă densitate (HDL). Acest colesterol extracelular este transportat de sistemul limfatic înapoi la fluxul sanguin și la ficat, unde sunt excretate sau procesate. Se consideră că acest mecanism joacă un rol important în reglarea proceselor patologice, cum ar fi ateroscleroza. Astfel, înțelegerea modului în care limfaticele reglează acest proces poate facilita dezvoltarea unor noi terapii pentru tratamentul bolilor cardiovasculare (Lim și colab., 2013; Martel și colab., 2013; Huang și colab., 2015).

Defectele dezvoltării sau funcției limfatice rezultate dintr-o varietate de defecte genetice au ca rezultat depunerea adipoasă, modificări ale metabolismului colesterolului, modificări metabolice și, în unele cazuri, obezitate la debutul adulților, în funcție de gradul de anomalie structurală și funcțională limfatică (Karkkainen și colab. ., 2001; Gale și colab., 2002; Harvey și colab., 2005; Dellinger și colab., 2007, 2008). Aceste constatări sugerează că sistemul limfatic și obezitatea sunt legate și că această interacțiune este bidirecțională.

Analizele anterioare au acoperit mai multe aspecte ale obezității și implicațiile acesteia asupra vaselor limfatice în raport cu diferite patologii, cum ar fi limfedemul și tulburările metabolice (Escobedo și Oliver, 2017; Jiang și colab., 2019; Ho și Srinivasan, 2020). Acest articol pune accentul pe interacțiunea bidirecțională dintre obezitate și funcția limfatică. Am evidențiat modul în care modificările patologice inflamatorii ale obezității sub formă de inflamație peri-limfatică afectează negativ structura limfatică, funcția și modul în care aceste modificări predispun persoanele obeze la limfedem și complicații metabolice. De asemenea, am discutat despre modul în care stilul de viață și intervențiile farmacologice atenuează inflamația pentru a îmbunătăți funcția limfatică în obezitate.

Obezitatea cauzează disfuncție limfatică și crește riscul de limfedem

Etiologia obezității este, în majoritatea cazurilor, legată de consumul excesiv de calorii și de cheltuielile calorice limitate, cu toate acestea, în cazuri rare, obezitatea poate fi cauzată și de anomalii genetice. Obezitatea este o boală sistemică care afectează practic fiecare sistem de organe și crește riscul de a dezvolta sindrom metabolic și o varietate de tumori maligne (Barton și colab., 2012; Barton, 2013; Flegal și colab., 2013; Segula, 2014; Kim și colab., 2016).

Modelele de animale dezvăluie că obezitatea are ca rezultat modificări structurale și funcționale în sistemul limfatic

Studiile efectuate pe șoareci obezi induși de HFD au arătat în mod constant că animalele obeze au scăzut densitatea limfatică în țesuturile subcutanate, au redus proliferarea LEC, au crescut scurgerile limfatice atât ale limfaticelor inițiale, cât și ale colectării, au scăzut capacitatea de pompare a vaselor colectoare și au afectat clearance-ul macromoleculelor (Weitman et. al., 2013; Blum și colab., 2014; Garcia Nores și colab., 2016; Torrisi și colab., 2016). Nu este surprinzător că șoarecii obezi au scăzut semnificativ traficul de celule dendritice (DC) de la țesuturi la ganglionii limfatici regionali, au vase limfatice anormale din punct de vedere structural și dilatate și au anomalii ale ganglionilor limfatici constând în dimensiunea scăzută a ganglionilor limfatici, arhitectura neregulată și pierderea gradienților de chemokine ( Weitman și colab., 2013; Blum și colab., 2014). Rapoartele au indicat, de asemenea, că ganglionii limfatici cu șoareci obezi au prezentat pierderea modelului folicular, a zonelor celulelor T și a capacității de rechemare ex vivo a celulelor T după sensibilizarea in vivo cu 1-fluor-2,4-dinitrobenzen (DNFB) (Savetsky și colab., 2015a; Hespe și colab., 2016).

Animalele obeze au scăzut expresia genelor limfatice de către LEC izolate

Inflamația și funcția limfatică induse de obezitate

Un studiu recent a raportat că îmbunătățirea limfangiogenezei specifice țesutului adipos nu numai că îmbunătățește funcția limfatică a țesutului adipos, ci și scade anomaliile metabolice (Chakraborty și colab., 2019). În acest studiu, a fost creat un nou model de șoarece de supraexprimare specifică a țesutului adipos a VEGF-D (șoareci Adipo-VD), rezultând o limfangiogeneză funcțională abundentă în țesutul adipos alb. Șoarecii Adipo-VD hrăniți cu HFD au avut un clearance al glucozei îmbunătățit, niveluri mai mici de insulină și trigliceride reduse din ficat în comparație cu martorii. Funcțional, acești șoareci au prezentat un flux mai mare de glicerol din țesutul adipos și au scăzut numărul structurilor asemănătoare coroanei macrofage pozitive în comparație cu controalele care sugerează că aceste animale au îmbunătățit traficul de celule imune din țesutul adipos. Prin urmare, acest studiu sugerează că efectele exprimării factorului de creștere limfangiogen sunt dependente de context și variabile în funcție de celula țintă (adică, celule adipocite versus celule inflamatorii).

Celulele inflamatorii peri-limfatice, în special macrofagele, exprimă puternic iNOS (Mattila și colab., 2013; Xue și colab., 2018). S-a raportat că colectarea pompării limfatice este reglementată de gradienți de NO și, în circumstanțe normale, producția de NO în jurul vaselor limfatice este secundară expresiei oxidului azotic sintetic endotelial (eNOS) (Berg și Scherer, 2005; Lahdenranta și colab., 2009; Liao și colab., 2011; Mauricio și colab., 2013; Iantorno și colab., 2014). Segmentele limfatice valvulare și tubulare cresc expresia NOS în timpul contracțiilor fazice la rândul lor reglează contracția limfatică și relaxarea (Bohlen și colab., 2009). Aceste descoperiri sugerează că pierderea gradienților de NO în jurul colectării limfaticelor datorită nivelurilor ridicate de exprimare a iNOS de către celulele inflamatorii perilimfatice afectează pomparea limfatică și are ca rezultat colectarea dilatației limfatice (un fenotip care este frecvent observat). Această concluzie este susținută de faptul că inhibarea in vivo a iNOS la șoarecii obezi care utilizează un inhibitor de molecule mici, 1400 W, îmbunătățește semnificativ pomparea limfatică și funcția limfatică generală (Torrisi și colab., 2016), iar nivelurile crescute de iNOS sunt cunoscute de cauzează anomalii ale funcției contractile limfatice într-o varietate de setări patologice (Liao și colab., 2011; Scallan și colab., 2016). Pe de altă parte, rapoartele experimentale ex vivo sugerează că cauzele NO bazale scad funcția contractilă și fluxul limfatic (Scallan și Davis, 2013).

Concentrațiile mari de NO scad frecvența contracției limfatice și amplitudinea contracțiilor (Gashev și colab., 2002; Gasheva și colab., 2006, 2007). Nivelurile ridicate de iNOS și NO pot, de asemenea, regla funcția limfatică prin alte mecanisme. De exemplu, NO este un donator de oxigen, iar concentrațiile locale ridicate ale acestei molecule pot duce la generarea de oxigen liber și a radicalilor liberi de azot, iar LEC-urile sunt sensibile la rănirea radicalilor liberi (Kasuya și colab., 2014). Radicalii liberi și iNOS în sine reglează, de asemenea, migrarea celulelor inflamatorii și pot promova reacții inflamatorii cronice (Liang și colab., 2016). Șoarecii obosiți knockout iNOS au îmbunătățit parametrii metabolici, au scăzut rezistența la insulină și, cel mai important, au scăzut inflamația țesuturilor (Perreault și Marette, 2001). Rămâne de văzut dacă aceste animale au și funcția limfatică îmbunătățită sau nu, iar acesta este un subiect de studiu activ în laboratorul nostru.

Celulele inflamatorii sunt, de asemenea, o sursă majoră de citokine care pot avea efecte importante asupra LEC. De exemplu, celulele T sunt surse majore de citokine, inclusiv interferonul gamma [IFN-γ, interleukina 4 (IL-4), IL-13 și factorul de creștere transformator beta (TGF-β)]. Aceste citokine au efecte anti-limfatice puternice și reglează în jos proliferarea și funcția LEC in vivo și in vitro (Clavin și colab., 2008; Kataru și colab., 2011; Savetsky și colab., 2015b; Shin și colab., 2015). Astfel, răspunsurile inflamatorii ale țesutului subcutanat pot inhiba direct limfangiogeneza și funcția limfatică prin creșterea expresiei citokinelor anti-limfangiogenice.

Este obezitatea sau HFD?

Rolul adipokinelor și al acizilor grași liberi

Pe lângă inflamație, obezitatea induce expresia unei varietăți de adipokine și acumularea de acizi grași liberi (FFA) în țesuturile adipoase, iar mai multe studii au sugerat că aceste produse pot avea un impact negativ asupra funcției limfatice. De exemplu, nivelurile ridicate de leptină, așa cum s-a observat la persoanele obeze, inhibă puternic formarea/proliferarea tubulilor LEC, iar tratamentul cu leptină are ca rezultat modificări morfologice aberante ale conductelor limfatice umane (Leal-Cerro și colab., 1996; Rose și colab., 2002; Sato și colab., 2016). Adiponectina, o citokină cu efect pozitiv asupra obezității, a fost raportată a fi găsită la niveluri scăzute la pacienții obezi (Shibata și colab., 2009; Nigro și colab., 2014). Interesant este că s-a constatat că adiponectina are un efect protector asupra vaselor limfatice prin diferențierea și viabilitatea LEC. Acest lucru este susținut și de constatarea faptului că șoarecii adiponectinici knockout prezintă limfangiogeneză redusă și fenotip de limfedem exacerbat (Shimizu și colab., 2013).

Disfuncția limfatică determină depunerea adipoasă

Fluidul limfatic cauzează maturarea adipocitelor și acumularea de lipide

colab 2016

Reglarea reciprocă a obezității și a disfuncției limfatice. Ilustrație schematică care arată reglarea reciprocă a obezității și a disfuncției limfatice. Inflamația peri-limfatică în obezitate determină scăderea pompării limfatice, migrarea DC, expresia genei LEC și creșterea scurgerilor limfatice care duce la disfuncție limfatică. Intervențiile comportamentale, cum ar fi exercițiile aerobe și pierderea în greutate, inhibă și inversează disfuncția limfatică indusă de obezitate. Afectarea sau disfuncția limfatică genetică sau chirurgicală determină malabsorbția lipidelor, proliferarea adipocitelor și acumularea progresivă a țesutului adipos, ducând la obezitate.

Limfaticele sunt co-localizate anatomic cu țesuturile adipoase

Considerațiile anatomice sugerează, de asemenea, că interacțiunea dintre țesuturile limfatice și adipoase este bidirecțională. În tot corpul, structurile limfatice sunt localizate fizic în imediata apropiere a țesuturilor adipoase. Vasele limfatice dermice inițiale deschise sunt situate chiar deasupra stratului de țesut adipos din piele. CLV-urile și trunchiurile majore sunt întotdeauna înconjurate de țesuturi adipoase, iar ganglionii limfatici sunt menținuți în plăci groase de grăsime chiar și la indivizii foarte slabi (Harvey, 2008). Aceste tampoane de grăsime servesc ca un rezervor de energie care ajută la susținerea răspunsurilor imune în ganglionii limfatici (Pond și Mattacks, 1995, 1998, 2002). Îndepărtarea chirurgicală a ganglionilor limfatici postnatal cauzează eșecul dezvoltării tamponului adipos, sugerând că există o comunicare bidirecțională între adipocite și sistemul limfatic în timpul dezvoltării (Eberl și colab., 2004).

Anomaliile congenitale ale sistemului limfatic au ca rezultat obezitatea la debutul adulților la șoareci

Alte modele de șoareci cu anomalii genetice ale sistemului limfatic care cauzează disfuncții limfatice prezintă, de asemenea, depunere anormală de adipos. De exemplu, șoarecii cu mutații heterozigoice inactivante la Vegfr-3 (de asemenea, cunoscuți sub numele de șoareci Chy) dezvoltă ascită chiloasă post-natal care se rezolvă spontan. Cu toate acestea, acești șoareci dezvoltă picioarele umflate și depunerea crescută a țesutului adipos subcutanat în comparație cu șoarecii de tip sălbatic (Karkkainen și colab., 2001; Dellinger și colab., 2007; Rutkowski și colab., 2010). Rezultate similare au fost raportate la șoareci angiopoietin-2 (Ang-2) knockout. Acești șoareci au modele limfatice embrionare anormale și dezvoltă umflături ale piciorului cu debut la adult datorită depunerii adipoase (Dellinger și colab., 2008).

Reglarea anomaliilor metabolice de către sistemul limfatic

Funcția vasului limfatic joacă un rol cheie în reglarea unei largi varietăți de fenomene biologice și, ca urmare, anomaliile limfatice sunt asociate cu multe afecțiuni patologice, inclusiv cancer, tulburări autoimune, respingerea transplantului, ateroscleroză, diabet, infarct miocardic (IM ) și hipertensiune, pentru a numi câteva. Cu toate acestea, în contextul acestei revizuiri, vom discuta pe scurt acele patologii care sunt preocupate de funcția limfatică și tulburările metabolice.

Funcția limfatică în hipercolesterolemie și IM

Funcția limfatică și diabetul

Cu fermoar endotelial-cadherin vascular lactat intestinal (VE-Cadherin)

Directii viitoare

Deși s-au făcut progrese considerabile în înțelegerea relației reciproce dintre obezitate și funcția limfatică, rămân multe întrebări. Unul dintre subiectele majore care necesită abordare este identificarea mecanismelor prin care obezitatea dăunează sistemului limfatic. Deși este clar că inflamația joacă un rol cheie în acest proces, căile celulare care mediază disfuncția limfatică în obezitate, atât din punct de vedere clinic, cât și din modelele de șoareci, rămân în mare parte necunoscute. La fel de importante în această discuție sunt studiile care analizează reversibilitatea acestor modificări din punct de vedere clinic. Astfel, în timp ce modelele preclinice indică faptul că medicamentele antiinflamatorii și modificările comportamentale pot inversa efectele patologice ale obezității asupra sistemului limfatic, rămâne de văzut dacă aceste anomalii pot fi inversate la pacienții cu obezitate de lungă durată. Înțelegerea mecanismelor celulare care reglează funcția limfatică în obezitate și înțelegerea modului în care aceste efecte sunt normalizate cu tratamente specifice, vor avea un impact profund asupra unei varietăți de boli metabolice și este o nevoie biomedicală urgentă.

Contribuțiile autorului

RK, BM, HP, JB și CL au efectuat căutarea literaturii, au compilat și au scris manuscrisul. HP, JB și JS au dovedit manuscrisul. RK și HP au creat cifrele. Toți autorii au contribuit la revizuirea manuscriselor și au citit și aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.