Nicole E. Cummings

1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, WI, SUA

metabolice

2 William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, SUA

3 Endocrinologie și fiziologie a reproducerii Programul de formare absolvent, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, WI

Dudley W. Lamming

1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, WI, SUA

2 William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, SUA

3 Endocrinologie și fiziologie a reproducerii Programul de formare absolvent, Universitatea din Wisconsin-Madison, Madison, WI

Abstract

Toate organismele trebuie să se poată adapta la schimbările în disponibilitatea și compoziția nutrienților. În urmă cu peste 75 de ani, cercetătorii au descoperit că o dietă cu restricție calorică (CR) ar putea extinde semnificativ durata de viață a șobolanilor și, de atunci, s-a demonstrat că o dietă CR crește durata de viață și durata de viață a organismelor model, de la drojdie la primate neumane. În această revizuire, discutăm efectele unei diete CR asupra metabolismului și a sănătății și evidențiem dovezile emergente care sugerează că compoziția dietetică - macronutrienții exacti care compun dieta - poate fi la fel de importantă ca și conținutul caloric. În special, discutăm dovezi recente care sugerează că calitatea proteinelor poate influența sănătatea metabolică. În cele din urmă, discutăm căile metabolice cheie care pot influența răspunsul la dietele CR și la modificarea compoziției macronutrienților. Înțelegerea mecanismelor moleculare responsabile de efectele CR și ale compoziției dietetice asupra sănătății și longevității poate permite proiectarea unor noi abordări terapeutice ale bolilor legate de vârstă.

Restricția calorică promovează sănătatea și longevitatea

Restricția calorică (CR), o intervenție dietetică în care caloriile sunt reduse, menținând în același timp niveluri adecvate de micronutrienți, a fost descoperită pentru prima dată că extinde durata de viață a șobolanilor cu mai mult de 75 de ani în urmă (McCay și colab., 1935). De atunci, sa demonstrat că o dietă CR extinde durata de viață a multor organisme model, inclusiv drojdie, viermi, muște, rozătoare și primate neumane (Colman și colab., 2014; Greer și Brunet, 2009; Lin și colab., 2000; Rogina și Helfand, 2004; Weindruch și colab., 1986). Gradul precis de restricție, precum și compoziția precisă de macronutrienți a regimului CR utilizat, care maximizează extinderea duratei de viață poate varia între indivizi și specii (Mair și colab., 2005; Piper și colab., 2005). Un studiu recent al unei diete de 40% CR - utilizat în mod obișnuit în studiile de șoareci de CR - pe 41 de tulpini de șoareci consangvinizați recombinați a găsit o serie de răspunsuri, inclusiv tulpini cu durată de viață scăzută și s-a propus că răspunsul la CR și/sau la gradul optim de restricție pentru a promova longevitatea poate varia în funcție de genotip (Liao și colab., 2010; Mitchell și colab., 2016). În timp ce unii au susținut că efectele benefice ale RC la animalele de laborator este un efect al supraalimentării în laborator, CR extinde durata maximă de viață și inhibă robust cancerul la șoarecii de tip sălbatic (Harper și colab., 2006).

Studiile continue ale RC la primatele neumane sugerează că CR promovează longevitatea și previne bolile legate de vârstă, cum ar fi cancerul, diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare, atrofia creierului și osteoporoza (Colman și colab., 2014; Cruzen și Colman, 2009; Mattison și colab., 2012b). Studiile CR efectuate pe primate neumane arată, de asemenea, parametri metabolici îmbunătățiți, incluzând sensibilitate crescută la insulină și toleranță la glucoză, precum și cheltuieli reduse de energie, similar cu omologii lor de rozătoare (Kemnitz, 2011). În timp ce proiectarea studiului, creșterea și compoziția dietetică par să aibă un impact asupra efectului CR asupra longevității primatelor (Colman și colab., 2014), CR are în mod clar un efect dramatic asupra prevalenței și severității bolilor legate de vârstă (Colman și colab. ., 2009; Mattison și colab., 2012a). Aceste studii sugerează că mecanismele fundamentale angajate de CR sunt păstrate tot drumul de la drojdie la primate (Colman și Anderson, 2011; Fontana și Partridge, 2015).

În timp ce beneficiul unei diete CR pentru durata de viață a omului este necunoscut, efectele fiziologice și metabolice ale RC la om par a fi similare cu cele observate la primatele neumane. Oamenii care au consumat o dietă cu conținut scăzut de calorii și nutrienți timp de aproximativ doi ani în Biosfera 2 au prezentat modificări fiziologice, hematologice, hormonale și biochimice asemănătoare cu cele ale rozătoarelor și maimuțelor din astfel de diete (Walford și colab., 2002). Mai recent, s-a arătat că un studiu clinic randomizat cu o dietă de 25% CR la adulții neobezi duce la pierderea semnificativă în greutate, în principal datorită pierderii adipozității prin scăderea grăsimii viscerale (Fontana și colab., 2016b). Alte studii asupra efectului unei diete CR asupra oamenilor au demonstrat că CR poate îmbunătăți modificările tensiunii arteriale asociate vârstei, inflamația sistemică și fibroza miocardică (Meyer și colab., 2006), protejează împotriva aterosclerozei (Fontana și colab., 2004 ).), și reduce cazurile și riscul bolilor cardiovasculare (Cruzen și Colman, 2009). Similar cu rozătoarele și primatele neumane plasate pe o dietă CR, oamenii plasați pe o dietă CR au, de asemenea, niveluri crescute de adiponectină și sensibilitate îmbunătățită la insulină (Fontana și colab., 2009). Având în vedere aceste efecte favorabile, în timp ce juriul rămâne în discuție cu privire la efectul unei diete CR asupra duratei de viață a omului, se pare foarte probabil că o dietă CR are potențialul de a îmbunătăți durata de sănătate și poate preveni sau întârzia multe boli asociate vârstei.

Compoziția dietetică - când este o calorie nu doar o calorie?

Din păcate, în timp ce o dietă CR poate fi o metodă eficientă în reducerea bolilor asociate vârstei și, eventual, în prelungirea duratei de viață, chiar și o ușoară reducere a aportului caloric sau a postului ocazional poate fi dificilă în societatea occidentală actuală, în care suntem înconjurați de calorii ușor disponibile și care se luptă cu obezitatea. În mod curios, în ciuda interesului semnificativ pentru mecanismele biologice angajate de CR, până de curând nu era clar ce macronutrienți dintr-o dietă CR sunt responsabili pentru efectele sale benefice. În timp ce regimurile CR scad de obicei proteinele, grăsimile și carbohidrații, cercetările sugerează că consumul redus al acestor macronutrienți poate să nu contribuie în mod egal la beneficiile CR.

Multe dintre primele experimente care au investigat efectul restricționării macronutrienților individuali, în special a proteinelor, asupra duratei de viață a șobolanilor au observat rezultate variate (Weindruch și Walford, 1988). Retrospectiv, aceste dificultăți s-ar fi putut datora unei combinații de incertitudine cu privire la nevoile nutriționale exacte ale șobolanilor și utilizării proteinelor alimentare din diferite surse cu compoziție variabilă de aminoacizi. Aceste probleme au început să fie rezolvate în anii 1980, iar experimentele folosind șobolani Fisher 344 au determinat că restricția grăsimii dietetice în contextul unei diete izocalorice nu a prelungit durata de viață, ci că sursa de proteine ​​dietetice a influențat foarte mult durata de viață (Iwasaki și colab., 1988a, b). Experimente mai recente efectuate în Drosophila melanogaster au arătat că restricționarea fie a zahărului din dietă, fie a drojdiei va prelungi durata de viață, dar că restricția calorii pentru calorii, a drojdiei are un impact mult mai mare decât restricția zahărului (Mair și colab., 2005). Un alt studiu Drosophila a arătat că modificările esențiale ale echilibrului aminoacizilor pot inversa efectele DR, chiar dacă nivelul de calorii este restricționat (Grandison și colab., 2009).

În timp ce mecanismele din avalul unei diete cu conținut scăzut de proteine ​​care mediază aceste efecte benefice sunt încă determinate, consumul de proteine ​​la șoareci se corelează cu nivelurile sanguine ale celor trei aminoacizi cu lanț ramificat (BCAA), leucină, izoleucină și valină (Solon-Biet et. al., 2014). Restricționarea specifică a nivelurilor dietetice ale BCAA la nivelurile găsite într-o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​îmbunătățește multe aspecte ale sănătății metabolice a șoarecilor în aceeași măsură ca o dietă săracă în proteine ​​(Fontana și colab., 2016a). Interesant este faptul că, spre deosebire de șoarecii care urmează o dietă CR care conservă energia, șoarecii cu o dietă săracă în proteine ​​și cu conținut ridicat de carbohidrați au cheltuieli energetice crescute. Șoarecii hrăniți cu o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​au niveluri crescute de hormon sensibilizator la insulină FGF21 indus de post, despre care se crede că mediază cheltuielile energetice crescute ale șoarecilor pe o dietă săracă în proteine ​​(Fontana și colab., 2016a; Laeger și colab., 2014) . În mod curios, restricționarea BCAA singură nu induce FGF21 sau crește cheltuielile de energie (Fontana și colab., 2016a), demonstrând că cel puțin unele aspecte ale sănătății metabolice îmbunătățite asociate cu o dietă săracă în proteine ​​sunt independente de FGF21.

În timp ce restricția BCAA nu induce FGF21, restricția unui alt aminoacid esențial, metionina, induce FGF21 (Lees și colab., 2014). Metionina este un aminoacid deosebit de interesant, deoarece este esențial pentru inițierea traducerii, precum și pentru procesele care necesită donarea de grupări metil în metilare. Restricția metioninei extinde durata de viață a muștelor, șobolanilor și șoarecilor (Lee și colab., 2014; Miller și colab., 2005; Orentreich și colab., 1993), inducând o serie de adaptări metabolice, precum modificări benefice ale greutății corporale, compoziție și control glicemic. Restricționarea metioninei dietetice inversează, de asemenea, disfuncția metabolică asociată vârstei la șoarecii în vârstă (Lees și colab., 2014; Perrone și colab., 2013). Nu am identificat modificările nivelurilor sanguine ale metioninei la om pe o dietă cu restricție de proteine ​​(Fontana și colab., 2016a), ceea ce face neclar dacă restricția de metionină contribuie în mod normal la beneficiile unei diete cu conținut scăzut de proteine ​​sau CR. Cu toate acestea, dietele vegane pot avea niveluri naturale scăzute de metionină (McCarty și colab., 2009) și poate fi necesară o investigație suplimentară a efectelor acestor diete asupra nivelurilor de metionină și a sănătății metabolice.

Spre deosebire de CR, au existat un număr mare de studii observaționale asupra efectelor dietelor cu conținut scăzut și ridicat de proteine ​​la om. Un astfel de studiu recent cu peste 38.000 de participanți a constatat că oamenii din cea mai mare quartilă de consum de proteine ​​au avut mai mult de două ori riscul de a dezvolta diabet decât oamenii din cea mai mică quartilă (Sluijs și colab., 2010). În timp ce o dietă bogată în proteine ​​este asociată cu creșterea mortalității cardiovasculare (Lagiou și colab., 2007), consumul redus de proteine ​​dietetice este asociat cu o incidență scăzută a cancerului și scăderea ratelor de mortalitate la persoanele sub 65 de ani (Levine și colab., 2014). Deși s-au efectuat puține studii randomizate controlate de restricție a proteinelor la oameni, am descoperit recent că oamenii au hrănit o dietă în care 7-9% din calorii au fost derivate din proteine ​​timp de doar 6 săptămâni, au îmbunătățit sănătatea metabolică. Subiecții randomizați la această dietă cu conținut scăzut de proteine ​​au avut scăderi semnificative ale glicemiei la jeun și ale nivelurilor circulante de BCAA și au pierdut peste cinci kilograme, din care mai mult de jumătate era masa grasă (Fontana și colab., 2016a).

Restricția carbohidraților a fost, de asemenea, de interes pentru cercetători, deoarece s-a presupus că reducerea carbohidraților dietetici ar aduce beneficii atât glicemiei, cât și obezității. Cercetările privind restricționarea carbohidraților dietetici la șobolani au constatat că restricționarea carbohidraților ca mijloc de restricționare a aportului de energie îmbunătățește sănătatea metabolică, scăderea colesterolului total, a trigliceridelor serice și a HOMA2-IR și crește expresia PPARγ și a adiponectinei în țesutul adipos (Chen și colab. ., 2015). Cu toate acestea, spre deosebire de efectele restricției de proteine ​​sau aminoacizi, aceste efecte au fost doar proporționale cu nivelul de energie restricționată. La om, studii recente sugerează că beneficiile unei diete cu conținut scăzut de carbohidrați sunt probabil minime. În timp ce restricția carbohidraților a scăzut inițial greutatea și masa de grăsime la oamenii obezi, în timp acest efect a scăzut, iar beneficiile în greutate nu au fost menținute (Hashimoto și colab., 2016). Mai mult, o meta-analiză recentă a studiilor de control randomizat pentru dietele cu conținut scăzut de carbohidrați la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 sugerează că o dietă săracă în carbohidrați nu îmbunătățește controlul glicemic sau alte rezultate metabolice (van Wyk și colab., 2016).