1 Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Danbury, 24 Hospital Avenue, Danbury, CT 06810, SUA

rolul

2 Unitatea de Oncologie, Departamentul 3 de Medicină, Spitalul General Sotiria, Școala de Medicină din Atena, Mesogion 152, 11527 Atena, Grecia

3 Secția de oncologie GI a Diviziei de hematologie/oncologie, Centrul cuprinzător al cancerului Herbert Irving, Spitalul Milstein, Medicină clinică, Colegiul de medici și chirurgi de la Columbia University, Suite 6-435, 177 Fort Washington Avenue, NY 10032, SUA

Abstract

Cancerul pancreatic este o afecțiune malignă a prognosticului slab, care este diagnosticat în cea mai mare parte în stadii avansate. Modalitățile actuale de tratament sunt foarte limitate, creând un mare interes pentru opțiuni noi de prevenire și terapeutice. Vitamina D pare să aibă un efect protector împotriva cancerului pancreatic prin participarea la numeroase mecanisme proapoptotice, antiangiogene, antiinflamatorii, prodifferențiante și imunomodulatoare. Concentrațiile serice de 25-hidroxivitamină D [25 (OH) D] sunt în prezent cel mai bun indicator al stării vitaminei D. Există trei surse principale de vitamina D: expunerea la soare, dieta și suplimentele alimentare. Expunerea la soare a fost asociată cu o incidență mai mică a cancerului pancreatic în studiile ecologice. Nivelurile crescute de vitamina D par să protejeze împotriva cancerului pancreatic, dar este necesară precauție, deoarece aportul alimentar excesiv poate avea rezultate opuse. Studiile viitoare vor verifica rolul vitaminei D în prevenirea și terapia cancerului pancreatic și vor conduce la orientări privind expunerea adecvată la soare și aportul alimentar de vitamina D.

1. Introducere

1.1. Epidemiologie

Cancerul pancreatic prezintă unele dintre cele mai scăzute rate globale de supraviețuire în oncologie, iar incidența sa a fost subestimată de ani de zile. Aproximativ 6% din toate decesele legate de cancer sunt asociate cu cancer pancreatic și aproximativ 32.000 de americani sunt diagnosticați și mor anual de această boală [1]. Este a patra cauză principală de mortalitate prin cancer atât la bărbați, cât și la femei. Ratele de supraviețuire la un an și la 5 ani sunt estimate la 24%, respectiv 4,3% [2]. Unul dintre principalele motive pentru acest prognostic dismal este lipsa unei metode eficiente de screening, deoarece cancerul pancreatic este dificil de diagnosticat în stadiile incipiente ale bolii. La momentul diagnosticului, 52% dintre pacienți au metastaze la distanță și în 26% din cazuri, boala s-a răspândit locoregional [2].

Cancerul pancreatic are o prevalență mai mare în rândul bărbaților și afro-americanilor. Rezultatele mai multor studii epidemiologice au sugerat că mai mulți factori de mediu pot fi asociați cu dezvoltarea cancerului pancreatic, dar fumatul de tutun a fost singurul factor de risc stabilit [3]. S-a arătat că o circumferință mai mare a taliei și un raport talie-șold au fost asociate cu un risc statistic semnificativ crescut de a dezvolta cancer pancreatic, deși un indice mai mare de masă corporală și lipsa activității fizice totale nu au fost identificate ca factori de risc [3]. Potrivit lui Patel și colab., Obezitatea și adipozitatea centrală sunt corelate cu riscul crescut de cancer pancreatic [4]. Diabetul zaharat a fost asociat cu o incidență mai mare a cancerului pancreatic [5, 6], deși există date limitate care susțin teoria conform căreia zaharurile sau dulciurile sunt implicate patogenetic [7]. În cele din urmă, aportul ridicat de carne roșie și procesată a fost legat de un risc crescut, dar acest lucru este probabil secundar substanțelor cancerigene utilizate în timpul procesării cărnii.

1.2. Modalități actuale de tratament

Singurul tratament existent pentru cancerul pancreatic care oferă potențialul de vindecare este rezecția chirurgicală. Cu toate acestea, după cum sa menționat mai sus, majoritatea pacienților sunt diagnosticați în stadiu avansat și nu sunt probabil candidați la terapia chirurgicală [2].

În ciuda cercetărilor continue, s-au înregistrat progrese limitate în tratamentul cancerului pancreatic avansat. Timp de peste un deceniu, gemcitabina a fost tratamentul standard acceptabil, dar utilizarea sa ca monoterapie în stadii avansate și metastatice ale cancerului pancreatic a fost pusă în discuție, deoarece s-a demonstrat doar un beneficiu mic. Au fost studiate mai multe scheme terapeutice pe bază de gemcitabină (adică gemcitabina combinată cu agenți de țintire moleculară, inhibitori ai farnesiltransferazei și inhibitori ai metaloproteinazei) [2]. Combinația de gemcitabină plus erlotinib este singura care pare să prelungească supraviețuirea [8].

Prin urmare, tratamentul pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat este în primul rând paliativ. Monoterapia inițială cu 5-fluorouracil (5-FU) a fost administrată pe scară largă, dar nu a demonstrat niciun beneficiu pentru calitatea generală a vieții sau pentru supraviețuire. Ratele de răspuns au fost mai mici de 10% [9]. Studiile clinice cu chemoradiere și regimuri chimioterapeutice multiple (doxorubicină sau doxorubicină/mitomicină, cisplatină) alături de 5-FU nu au reușit să prelungească supraviețuirea globală, deși ratele de răspuns au fost mai bune la unele dintre regimuri. Toxicitatea crescută a fost un alt motiv pentru care aceste regimuri nu au fost explorate în continuare [10-12].

1.3. Bazele genetice pentru cancerul pancreatic

Baza genetică a cancerului pancreatic a fost studiată pe larg. Mutația sau mutarea genelor mad4 p53, p1 și DPC4/s este asociată cu cancer pancreatic, dar K-rasă mutațiile (în codonii 12, 13 și 16) sunt cele mai frecvent observate mutații [13]. K-rasă s-au constatat, de asemenea, mutații la factori prognostici slabi pentru pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală și chimioradiație adjuvantă. De asemenea, trebuie remarcat faptul că într-un studiu preclinic Fleming și colab. Au arătat că anumite ștergeri K-rasă mutațiile pot duce la modificarea comportamentului canceros al celulelor tumorale pancreatice [14].

2. Vitamina D este un factor de protecție

Datorită faptului că cancerul pancreatic are una dintre cele mai ridicate rate de mortalitate și este foarte rezistent la tratament, există eforturi pentru a găsi factori de protecție. Vitamina D pare să prevină nu numai cancerul pancreatic, ci și cancerul de colon, ovar și sân [15-18]. Conform unei analize epidemiologice cele mai recente efectuate de Garland și colab., Creșterea nivelului seric al vitaminei D ar preveni 58.000 de cazuri noi de cancer de sân și 49.000 de cazuri noi de cancer colorectal în fiecare an [19].

2.1. Surse de vitamina D

În absența expunerii necesare la lumina soarelui, vitamina D poate fi obținută din surse dietetice sau suplimente [39]. Se știe că numai câteva alimente conțin în mod natural cantități considerabile de vitamina D: pește gras, cum ar fi sardine, somon și macrou și uleiuri de pește, cum ar fi uleiul de ficat de cod [40, 45]. Anumite alimente, cum ar fi laptele, sucul de portocale, pâinea și cerealele, sunt îmbogățite cu vitamina D [46-48]. Există două forme de suplimentare cu vitamina D, D2 și D3 [45]. Ergosterolul este produs în plante și drojdie, în timp ce 7-dehidrocolesterolul, care este precursorul său imediat în calea biosintetică a colesterolului, este produs la animale [40, 45]. Radiațiile solare UVB transformă ergosterolul și 7-dehidrocolesterolul în vitamina D2 (ergocalciferol) și respectiv D3 (colecalciferol), respectiv [40, 45]. Deși unii cred că D3 este mai puternic decât D2 [49], acest lucru nu a fost confirmat de literatura de specialitate [50].

2.2. Metabolismul vitaminei D.
2.3. Acțiune de protecție a vitaminei D și mecanisme moleculare probabile

Importanța vitaminei D în prevenirea cancerului a fost inițial derivată din datele epidemiologice care au asociat sezonul diagnosticului și expunerii la soare cu incidența și mortalitatea cancerului [53-62]. Din aceste studii observaționale, a fost evident că expunerea la soare a fost invers corelată cu incidența și mortalitatea cancerului. Caracteristicile de protecție ale expunerii la radiații solare au fost atribuite nivelurilor serice crescute de 25 (OH) D.

Această ipoteză a fost ulterior susținută de studii dietetice [58, 63] și mecaniciste [64-66]. S-a demonstrat că vitamina D nu numai că are un efect protector, dar și terapeutic asupra multor afecțiuni maligne [67-72]. Aceste acțiuni ale vitaminei D sunt mediate de o serie de mecanisme proapoptotice, antiangiogene, antiinflamatorii, prodifferențiante și imunomodulatoare [16, 73, 74]. În ciuda preocupărilor teoretice, studiile bazate pe dovezi au arătat că vitamina D nu are niciun efect advers asupra chimioterapiei sau radioterapiei [75]. Mai mult, se pare că există sinergie cu chimioterapia și radioterapia. Rolul vitaminei D ca agent anticancer începe să fie explorat; cu toate acestea, rezultatele inițiale sunt promițătoare [76-78]. Un studiu recent de fază II a arătat că dozele mari de calcitriol cu ​​docetaxel pot crește timpul până la progresie la pacienții cu cancer pancreatic incurabil în comparație cu monoterapia cu docetaxel [79]. Paricalcitolul este un analog mai puțin calcemic al vitaminei D, care s-a dovedit a fi in vitro și in vivo eficient în inhibarea creșterii tumorale in vitro și in vivo, prin reglarea în sus a genelor supresoare tumorale p21 și p27. Constituie o nouă terapie atractivă pentru cancerul pancreatic [74].

Vitamina D este implicată și în alte căi moleculare. Se știe că scade factorul de creștere vasculară (VEGF), care este esențial în angiogeneza tumorii [45]. S-a constatat recent că controlul creșterii VDR variază considerabil între diferite tumori maligne, sugerând specificitatea țesutului căilor dependente de vitamina D de mai sus [94]. În cele din urmă, proteina care leagă vitamina D (DBP) este considerată deglicozilată la pacienții cu cancer, provocând incapacitatea de a activa macrofagele. Mai precis, factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) este o formă derivată în mod natural de DBP uman cu un singur reziduu de zahăr GalNac legat de O terminal și nivelurile plasmatice de DBP trizaharid glicozilat O au fost găsite asociate cu activitatea precursorului GcMAF. Studiile efectuate la pacienții cu cancer au arătat că α-Activitatea N-acetilgalactozaminidazei (nagalazei) este invers corelată cu această activitate precursoră, iar acest lucru ar putea explica de ce pacienții cu cancer sunt relativ incapabili să activeze macrofagele. Cu toate acestea, rapoartele despre acest subiect au fost contradictorii [95].

Studii recente au demonstrat rolul vitaminei D în cancerul pancreatic. Reduce riscul de cancer pancreatic prin reglarea ciclului celular și diferențierea [96]. Vitamina D 1-α-nivelurile enzimei hidroxilazei s-au găsit crescute în celulele pancreatice maligne, sugerând că vitamina D este un factor protector [96]. EB1089, un analog al calcitriolului cu activitate calcemică scăzută, este un inhibitor puternic al producției de peptide legate de hormonul paratiroidian (PTHRP) in vitro și a arătat caracteristici de protecție privind proliferarea și diferențierea celulelor cancerului pancreatic [97] și a celulelor maligne xenogrefate [98].

2.4. Rolul vitaminei D dietetice