Semnalizarea corpului cetonică mediază homeostazia celulelor stem intestinale și adaptarea la dietă

Afilieri

• 1 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 2 Departamentul de Biologie Moleculară, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, SUA; Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA.
• 3 Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA.
• 4 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Institutul de Știința Materialelor și Nanotehnologia, Centrul Național de Cercetare în Nanotehnologie (UNAM), Universitatea Bilkent, 06800 Ankara, Turcia.
• 5 Institutul Koch pentru Cercetarea Integrativă a Cancerului la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de patologie, Massachusetts General Hospital Boston și Harvard Medical School, Boston, MA 02114, SUA.
• 6 Dana-Farber Cancer Institute, 450 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, SUA.
• 7 Institutul Koch pentru Cercetarea Integrativă a Cancerului la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Universitatea Dokuz Eylul, Institutul de Oncologie, Departamentul de Oncologie Translațională, Izmir, Turcia.
• 8 BioMicro Center la MIT, Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 9 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Chirurgie Gastroenterologică și Transplant, Școala Absolventă de Științe Biomedicale și a Sănătății, Universitatea Hiroshima, 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima 734-8551, Japonia.
• 10 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Biologie, Universitatea Siirt, Facultatea de Științe și Arte, 56100 Siirt, Turcia.
• 11 Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 12 Divizia de Medicină Comparată, Departamentul de Inginerie Biologică, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 13 Universitatea Dokuz Eylul, Institutul de Oncologie, Departamentul de Oncologie Translațională, Izmir, Turcia.
• 14 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Howard Hughes Medical Institute, Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 15 Departamentul de patologie, Massachusetts General Hospital Boston și Harvard Medical School, Boston, MA 02114, SUA.
• 16 Departamentul de Medicină Genomică, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, SUA.
• 17 Departamentul de Oncologie a Radiațiilor Experimentale, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, SUA.
• 18 Departamentul de chimie biologică și farmacologie, Universitatea de Stat din Ohio, Columbus, OH 43210 SUA.
• 19 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA; Howard Hughes Medical Institute, Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 20 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Patologie, Massachusetts General Hospital Boston și Harvard Medical School, Boston, MA 02114, SUA; Observatorul celular Klarman, Institutul Broad din Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA. Adresa electronică: [email protected].

• PMID: 31442404
• PMCID: PMC6732196
• DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.048

Autori

Afilieri

• 1 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 2 Departamentul de Biologie Moleculară, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, SUA; Observatorul celular Klarman, Institutul Broad din Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA.
• 3 Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA.
• 4 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Institutul de Știința Materialelor și Nanotehnologia, Centrul Național de Cercetare în Nanotehnologie (UNAM), Universitatea Bilkent, 06800 Ankara, Turcia.
• 5 Institutul Koch pentru Cercetarea Integrativă a Cancerului la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Patologie, Massachusetts General Hospital Boston și Harvard Medical School, Boston, MA 02114, SUA.
• 6 Dana-Farber Cancer Institute, 450 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, SUA.
• 7 Institutul Koch pentru Cercetarea Integrativă a Cancerului la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Universitatea Dokuz Eylul, Institutul de Oncologie, Departamentul de Oncologie Translațională, Izmir, Turcia.
• 8 BioMicro Center la MIT, Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 9 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Chirurgie Gastroenterologică și Transplant, Școala Absolventă de Științe Biomedicale și a Sănătății, Universitatea Hiroshima, 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima 734-8551, Japonia.
• 10 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Biologie, Universitatea Siirt, Facultatea de Științe și Arte, 56100 Siirt, Turcia.
• 11 Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 12 Divizia de Medicină Comparată, Departamentul de Inginerie Biologică, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 13 Universitatea Dokuz Eylul, Institutul de Oncologie, Departamentul de Oncologie Translațională, Izmir, Turcia.
• 14 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Howard Hughes Medical Institute, Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 15 Departamentul de patologie, Massachusetts General Hospital Boston și Harvard Medical School, Boston, MA 02114, SUA.
• 16 Departamentul de Medicină Genomică, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, SUA.
• 17 Departamentul de Oncologie Experimentală cu Radiații, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, SUA.
• 18 Departamentul de chimie biologică și farmacologie, Universitatea de Stat din Ohio, Columbus, OH 43210 SUA.
• 19 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA; Howard Hughes Medical Institute, Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA.
• 20 Koch Institute for Integrative Cancer Research la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Departamentul de Patologie, Massachusetts General Hospital Boston și Harvard Medical School, Boston, MA 02114, SUA; Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard și MIT, Cambridge, MA 02142, SUA. Adresa electronică: [email protected].

Abstract

Se știe puțin despre modul în care metaboliții împerechează funcția celulelor stem specifice țesutului cu fiziologia. Aici arătăm că, în intestinul subțire al mamiferelor, expresia Hmgcs2 (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintetaza 2), gena care codifică enzima care limitează viteza în producția de corpuri cetonice, inclusiv beta-hidroxibutirat (βOHB )), distinge celulele stem Lgr5 + (ISC) auto-reînnoite de tipurile de celule diferențiate. Pierderea Hmgcs2 epuizează nivelurile de βOHB în ISC Lgr5 + și distorsionează diferențierea lor față de destinațiile celulare secretoare, care pot fi salvate prin tratamentul cu inhibitori exogeni de βOHB și inhibitori ai histonei deacetilazei (HDAC). Din punct de vedere mecanic, βOHB acționează prin inhibarea HDAC-urilor pentru a consolida semnalizarea Notch, instruind auto-reînnoirea ISC și deciziile de descendență. În special, deși o dietă ketogenică bogată în grăsimi ridică funcția ISC și regenerarea post-leziune prin semnalizarea Notch mediată de βOHB, o dietă suplimentată cu glucoză are efecte opuse. Aceste descoperiri dezvăluie modul în care controlul semnalizării activate de βOHB în ISC prin dietă ajută la reglarea fină a adaptării celulelor stem în homeostază și leziuni.

Cuvinte cheie: HDAC; Hmgcs2; Celula stem intestinala; Crestătură; beta-hidroxibutirat; dieta cetogenica; corpuri cetonice.

Cifre

Figura 1 . HMGCS2 îmbogățește pentru Lgr5 +...

Figura 1 . HMGCS2 îmbogățește pentru Lgr5 + celule stem intestinale (ISC).

Figura 2. Pierderea de Hmgcs2 compromite ISC ...

Figura 2 . Pierderea Hmgcs2 compromite autoînnoirea și diferențierea ISC.

Figura 3 . HMGCS2 reglează tulpina și secretorul ...

Figura 3. HMGCS2 reglează tulpina și diferențierea secretorie prin semnalizarea NOTCH.

Figura 4. Beta-hidroxibutiratul (βOHB) compensează Hmgcs2 ...

Figura 4. Beta-hidroxibutiratul (βOHB) compensează Hmgcs2 pierderea în ISC.

Figura 5 . Inhibarea HDAC mediată de βOHB îmbunătățește NOTCH ...

Figura 5. Inhibarea HDAC mediată de βOHB îmbunătățește semnalizarea NOTCH.

Figura 6 . Dieta ketogenică îmbunătățește auto-reînnoirea ISC ...

Figura 6. Dieta ketogenică îmbunătățește auto-reînnoirea ISC într-o manieră dependentă de HMGCS2.

Figura 7 . Glucoza alimentară amortizează ketogeneza intestinală ...

Figura 7. Glucoza dietetică amortizează ketogeneza și tulpina intestinală.

• Macrofage intestinale la intersecția dintre dietă, inflamație și cancer - PubMed
• Pierderea dietei de grăsime corporală Preț scăzut - Pierde 30 de kilograme în 45 de zile
• Influența filogeniei, migrația și tipul dietei asupra prezenței paraziților intestinali în
• Cum să încorporezi carbohidrații în dieta ta de sculptură a corpului; Îmbrăcăminte Monsta
• Dieta ketogenică acetonă oprește convulsiile PubMed