William Ericson-Neilsen

1 Departamentul de Anestezie, Fundația Clinicii Ochsner, New Orleans, LA

Alan David Kaye

2 catedre de anestezie și farmacologie, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA

Abstract

fundal

De la identificarea lor cu aproape 80 de ani în urmă, steroizii au jucat un rol important în tratamentul multor stări de boală. Multe dintre rolurile clinice ale steroizilor sunt legate de proprietățile lor puternice antiinflamatorii și imunomodulatoare.

Metode

Această revizuire rezumă farmacologia de bază, complicațiile și problemele legate de livrarea practicii în ceea ce privește steroizii.

Rezultate

Efectele secundare relevante clinic ale steroizilor sunt frecvente și problematice. Efectele secundare pot apărea la o gamă largă de doze și pot varia în funcție de calea de administrare. Spectrul complet al efectelor secundare poate fi prezent chiar și la pacienții care iau doze mici.

Concluzii

Practicanții trebuie să fie conștienți de faptul că aceste medicamente pot exacerba o afecțiune preexistentă sau pot prezenta o afecțiune medicală nouă. Cunoașterea implicațiilor clinice ale prescrierii acestor agenți este critică.

INTRODUCERE

De la identificarea lor în 1935, steroizii au servit o gamă largă de utilizări. Inițial, aceste izolate din glandele suprarenale au fost considerate utile doar la pacienții care suferă de boala Addison. 1 Astăzi, multe dintre rolurile clinice ale steroizilor sunt legate de proprietățile lor puternice antiinflamatorii și imunomodulatoare. Efectele secundare relevante din punct de vedere clinic ale steroizilor sunt frecvente și problematice, variind de la un caz minor de acnee la sindromul Cushing, care poate duce la diabet zaharat și boli cardiace care pot pune viața în pericol dacă nu sunt tratate. 2 Efectele secundare pot apărea la o gamă largă de doze și pot varia în funcție de calea de administrare. 1

Termenul de steroid se aplică unei game largi de molecule cu efecte fiziologice variabile. Mai precis, corticosteroizii sunt o clasă de substanțe chimice care cuprind atât hormoni sintetizați în laborator, cât și hormoni produși în mod natural. Glucocorticoizii, în general, reglează metabolismul și inflamația; mineralocorticoizii reglează nivelurile de sodiu și apă. Corticosteroizii cad de-a lungul unui spectru de la efectele exclusiv glucocorticoide la efectele exclusiv mineralocorticoide, iar compușii steroizi sunt selectați pe baza adecvării lor pentru un tratament dat. De exemplu, deși un compus poate avea proprietăți antiinflamatorii puternice, acesta poate avea în plus activitate mineralocorticoidă care afectează negativ tensiunea arterială.

METABOLISMUL CORTICOSTEROIDUL ȘI ROLUL CLINIC

Deși metabolismul corticosteroizilor este complicat de inducerea enzimei, legarea proteinelor, interconversia moleculară și interacțiunea cu cortizolul endogen, corticosteroizii sunt în general metabolizați de sistemul hepatic P450. 3 Aplicarea directă (de exemplu, locală, intraarticulară, inhalată sau epidurală) a acestor agenți pe locurile de inflamație ocolește ficatul și efectul său de primă trecere.

Utilizarea cronică a glucocorticoizilor orali este frecventă la pacienții cu poliartrită reumatoidă, boli pulmonare obstructive cronice, lupus eritematos sistemic, boli inflamatorii intestinale și astm. 4 Efectele secundare ale utilizării cronice includ vânătăi, slăbiciune musculară, creștere în greutate, modificări ale pielii, tulburări de somn, cataractă și fracturi patologice. 4 Administrarea de glucocorticoizi poate avea și efecte secundare psihiatrice: tulburări de dispoziție, anxietate, delir și tulburări de panică. Poate fi necesară medicația psihotropă pentru tratarea acestor simptome, dar prognosticul este favorabil odată cu reducerea sau întreruperea glucocorticoizilor. 5-7 Efecte adverse apar la până la 90% dintre pacienții care iau glucocorticoizi timp de> 60 de zile. 4 Aceste reacții adverse, inclusiv fracturile și cataracta mai grave, apar chiar și la pacienții care iau doze mici (≤7,5 mg/zi). 4.8

Glucocorticoizii afectează mineralizarea osoasă prin inhibarea absorbției calciului în tractul gastrointestinal și modificarea producției de molecule de semnalizare pentru a favoriza resorbția osoasă. 8 Recomandări pentru prevenirea osteopeniei induse de glucocorticoizi și a complicațiilor și comorbidităților sale ulterioare includ suplimentarea calciului cu vitamina D pentru doze de glucocorticoizi ≥ 5 mg/zi și inițierea bifosfonaților atunci când este indicată prin evaluare densiometrică. 8

Datorită efectelor lor asupra rezistenței la insulină, glucocorticoizii sunt cea mai frecventă cauză a diabetului zaharat indus de medicamente. 9 Liniile directoare privind screening-ul utilizând glucoza de post ≥126 mg/dL sau HbA1c ≥6,5% sunt potrivite pentru diagnosticarea diabetului indus de steroizi; cu toate acestea, conform liniilor directoare ale Asociației Americane de Diabet, rezultatele ar trebui confirmate prin teste repetate. 9 Managementul este similar cu cel al diabetului zaharat de tip 2; opțiunile de tratament progresează de la agent unic la agent dublu la insulină ± alt agent, pe baza măsurătorilor de glucoză în repaus alimentar și controlul glucozei. 9 La pacienții cu diabet preexistent, zaharurile din sânge trebuie măsurate mai des decât la pacienții fără diabet preexistent, iar medicamentele trebuie ajustate pentru a menține un control adecvat. 9

Sindromul Cushing și supresia suprarenalei au fost observate la pacienții care au luat preparate glucocorticoide orale, intraarticulare, epidurale, inhalate, nazale, oculare și topice. 8,9 Aceste reacții adverse devin mai probabile cu durate mai lungi de tratament și cu doze mai mari. 8.9

Activitatea mineralocorticoidă determină retenția de sodiu și apă liberă și excreția de potasiu. 2 Deranjamentele în producția de mineralocorticoizi se pot manifesta cu anomalii în oricare dintre aceste zone. Hiponatremia, hiperkaliemia și hipotensiunea sunt prezente în grade diferite în stări cu deficit de mineralocorticoizi (de exemplu, diferite hiperplazii adrenale congenitale și deficit de aldosteron sintază), în timp ce inversul este prezent în stările de exces de mineralocorticoizi (de exemplu, sindromul Conn). Deoarece glucocorticoizii endogeni au activitate și la receptorii mineralocorticoizi, semnele și simptomele excesului de mineralocorticoizi pot fi observate în cazurile de producție excesivă de glucocorticoizi (de exemplu, sindromul Cushing). 2

PREPARATE CORTICOSTEROIDE

Corticosteroizii topici (2,5% unguent, triamcinolon 0,1% unguent și propionat de clobetasol 0,05% spumă) obțin concentrații cutanate mai eficiente decât prednisonul oral. 15 Efectele secundare, inclusiv subțierea pielii, modificarea culorii și efectele sistemice, pot fi de așteptat cu aplicarea topică a corticosteroizilor și creșterea în mod dependent de doză. Corticosteroizii inhalatori au evoluat într-un pilon al terapiei pentru astmul moderat până la sever. Eficacitatea și biodisponibilitatea sistemică variază în funcție de fiecare moleculă de corticosteroid și doză, dar, în general, efectele sistemice sunt reduse la minimum cu o administrare adecvată. 17 Efectele secundare frecvente ale corticosteroizilor inhalatori includ iritație gingivală și candidoză orală, precum și numeroasele efecte sistemice asociate cu utilizarea corticosteroizilor. 17.18

Fludrocortizonul este un corticosteroid sintetic care are puternice efecte mineralocorticoide. 2 A fost utilizat clinic pentru a realiza efectele mineralocorticoide ale retenției de sodiu și apă în cazurile de irosire a sărurilor cerebrale, hipotensiune ortostatică și insuficiență adrenocorticală în boala Addison. 19-21 Pierderea de potasiu este un efect secundar comun al administrării de fludrocortizon, iar nivelurile de electroliți trebuie monitorizate în timp ce un pacient este supus administrării de fludrocortizon. 21

Potențele corticosteroizilor variază foarte mult, compușii sintetici păstrând, în general, o potență antiinflamatorie mai mare și proprietăți mai slabe de reținere a sării; aceste potențiale sunt rezumate în tabel .

Masa.

Potența de bază, durata acțiunii și doza echivalentă a preparatelor tipice de steroizi

farmacologie

FARMACOLOGIA MECANISTICĂ ȘI FIZIOLOGIA STEROIZILOR

Proprietățile antiinflamatorii ale steroizilor au fost atribuite efectelor lor inhibitoare asupra acțiunii fosfolipazei A2, o enzimă critică pentru producerea compușilor inflamatori. 22 Cercetările au arătat că steroizii sunt activi în afectarea expresiei genelor, a traducerii și a activității enzimei. 23 Pe scurt, ele își produc efectele fiziologice printr-o multitudine de căi biochimice. 23 O astfel de cale este prin inducerea producției de proteine ​​numite lipocortine. Glucocorticoizii stopează producția de mediatori inflamatori, cum ar fi leucotrienele și prostaglandinele și opresc în mod eficient cascada inflamatorie. 22.24 După cum indică efectele secundare pe scară largă, glucocorticoizii pot avea impact asupra multor sisteme din corp. Prin reglarea feedback-ului negativ al axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), glucocorticoizii exogeni pot induce direct hipopituitarismul (boala Addison). 2.25 Acțiunile lor asupra metabolismului glucozei pot crește rezistența la insulină în țesuturi și pot crește nivelul glucozei în repaus alimentar. 2.25 Glucocorticoizii pot acționa direct asupra osteoclastelor pentru a afecta resorbția osoasă și a reduce absorbția calciului în tractul gastrointestinal, rezultând osteopenie și osteoporoză. 2.25

Datorită efectelor pe scară largă pe care glucocorticoizii le pot avea asupra corpului pacientului și în special pe axa HPA, un medic trebuie să fie atent atunci când întrerupe administrarea. Dacă steroizii au fost administrați mai puțin de o săptămână, aceștia pot fi opriți fără reducere. Pentru dozarea care durează 1-3 săptămâni, reducerea conicității ar trebui să se bazeze pe condițiile clinice și pe boala pentru care a fost prescris medicamentul. 9 Când pacientul a luat glucocorticoizi mai mult de 3 săptămâni, obiectivul practicantului este reducerea rapidă a dozelor fiziologice și apoi o scădere lentă a dozei în timp ce se evaluează funcția suprarenală. 4 Pentru pacienții care iau zilnic doze echivalente de 30 mg de hidrocortizon sau au stabilit o disfuncție a axei HPA și sunt supuși stresului (de exemplu, intervenții chirurgicale majore, boli critice, traume), se recomandă o dozare crescută de steroizi (hidrocortizon intravenos sau intramuscular) la fiecare 6 ore timp de 24 de ore, urmată de o reducere a dozei de întreținere anterioare cu 50% pe zi. 25

Mineralocorticoizii, reprezentați endogen de aldosteron și deoxicorticosteron, efectuează modificări fiziologice prin modificarea nivelurilor de electroliți (sodiu și potasiu), provocând modificări de volum. 2 În loc să fie moderată de axa HPA, deoarece producția de glucocorticoizi este, producția de mineralocorticoizi este reglementată în principal de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, deși hormonul adrenocorticotropic, un produs al axei HPA, are o activitate minimă în stimularea eliberării de aldosteron. 2

CONTROVERSIA CU PREGĂTIREA STEROIDELOR

Rapoarte multiple de meningită fungică care au apărut după injectarea epidurală de steroizi, determinate de inspecția FDA a instalațiilor farmaceutice NECC și au relevat o serie de probleme cu procesul de fabricație și facilități, variind de la bălțile stagnante de apă din autoclave la decolorarea vizibilă și creșterea fungică în jurul facilităților. 26,28 O examinare a 321 fiole rechemate de acetat de metilprednisolonă a arătat că 100 dintre aceste fiole conțineau materii străine vizibile. Această constatare arată că, deși medicii nu pot juca un rol direct în fabricarea compușilor administrați pacienților, aceștia pot juca un rol crucial în procesul de control al calității prin simpla examinare a compușilor pe care îi dau pacienților lor.

Legile care reglementează farmaciile compuse și reglementarea acestora au fost recent revizuite odată cu adoptarea Legii privind calitatea și securitatea medicamentelor, semnată la 27 noiembrie 2013. Cu această nouă lege și revizuirile aduse Legii federale privind alimentele, medicamentele și produsele cosmetice (articolul 503A prevede scutiri pentru farmaciile compuse de la respectarea bunelor practici actuale de fabricație [CGMP], aprobarea FDA înainte de comercializare și etichetarea cu instrucțiuni adecvate de utilizare), farmaciile compozante pot deveni „facilități de externalizare” și pot fi plasate sub reglementarea FDA. 29 Noile legi impun farmaciilor combinate să respecte cerințele CGMP, să fie inspectate de FDA pe un program bazat pe riscuri dacă sunt o „facilitate de externalizare” și să raporteze evenimentelor adverse FDA. 29

CONCLUZIE

De la descoperirea lor, steroizii s-au infiltrat în aproape fiecare ramură a medicinei și pot fi administrați în aproape orice cale disponibilă. Efectele utilizării steroizilor pot varia foarte mult, iar spectrul complet al efectelor secundare poate fi prezent chiar și la pacienții care iau doze mici. Practicanții trebuie să fie conștienți de faptul că medicamentul poate exacerba o afecțiune preexistentă sau poate prezenta o afecțiune medicală nouă. Cunoașterea implicațiilor clinice ale prescrierii acestor agenți este critică.

Note de subsol

Autorii nu au niciun interes financiar sau de proprietate asupra subiectului prezentului articol.

Acest articol îndeplinește Consiliul de acreditare pentru educația medicală absolventă și Consiliul American de specialități medicale Menținerea competențelor de certificare pentru îngrijirea pacientului și cunoștințe medicale.