Tehnologiile postgenomice dezvăluie un nou mecanism de chimiorezistență indusă de stres

Există o gamă largă de mecanisme asociate cu chimiorezistența, multe dintre care până în prezent sunt doar slab înțelese. Așa-numitul răspuns la stres celular - un set de programe genetice care permit celulelor să supraviețuiască în condiții de stres - joacă un rol cheie în dezvoltarea numeroaselor boli și în chimiorezistență. Prin urmare, este necesară o mai bună înțelegere a căilor de răspuns la stres celular pentru a dezvolta noi concepte terapeutice pentru a depăși chimiorezistența. „În acest context, am folosit abordări analitice cuprinzătoare pentru a obține o perspectivă profundă și moleculară asupra răspunsului la proteine ​​desfăcute, o reacție de stres celular indusă de proteinele desfăcute”, spune Robert Ahrends, lider de grup la Departamentul de Chimie Analitică al Facultății de Chimie.

canceroase

Proteinele desfăcute cauzează stres și boli

Răspunsul la proteine ​​desfășurate (EPU) contribuie la dezvoltarea și progresia cancerului și joacă un rol important în boli precum diabetul și tulburările neurodegenerative. Pentru studiul caracteristicilor biologice moleculare ale UPR, cercetătorii au aplicat instrumente analitice de ultimă generație în contextul unei abordări multiomice, combinând seturi mari de date din genetică, proteomică și metabolomică. Acest lucru le-a permis să definească regulonul de răspuns la proteine ​​desfășurate, o listă cuprinzătoare de gene care sunt activate pentru a promova supraviețuirea celulelor sub stres.

"Pe lângă factorii cunoscuți anterior, am identificat spre surprinderea noastră numeroase gene care nu au fost implicate anterior în căile de răspuns la stres", explică cercetătorii, "și mulți dintre ei au funcții cheie în dezvoltarea cancerului și în metabolismul celular."

Modificări ale metabolismului 1C

Modificările metabolismului celular sunt caracteristice multor tipuri de cancer și promovează o creștere rapidă a tumorilor, așa cum a demonstrat deja câștigătorul Premiului Nobel Otto Warburg în anii 1930 în lucrarea sa inovatoare. În studiul lor, cercetătorii au descoperit reglarea genetică mediată de stres a enzimelor implicate în metabolismul cu un singur carbon (1C) care se bazează pe vitamina folat ca cofactor. Concomitent cu recablarea metabolică, celulele stresate au devenit pe deplin rezistente la agenții chimioterapeutici, care vizează această cale metabolică specifică. Aceasta include metotrexatul, un medicament utilizat în mod obișnuit în tratamentul cancerului și al bolilor reumatice. Investigațiile detaliate biochimice și genetice au arătat că rezistența este determinată de un mecanism nerecunoscut anterior. Potrivit autorilor studiului, caracterizarea sa moleculară precisă ar putea duce la noi concepte terapeutice care vizează depășirea chimiorezistenței în terapia cancerului.