Abstract

Scopuri/ipoteze

Scopul acestei lucrări a fost de a evalua efectul liraglutidei asupra acumulării de grăsime ectopică la persoanele cu diabet zaharat de tip 2.

Metode

Acest studiu este o subanaliză pre-specificată a rezonanței MAGNETICE Evaluarea eficacității VICTOza în regresia disfuncției cardiovasculare în studiul diAbetes mellitus de tip 2 (MAGNA VICTORIA), obiectivele primare fiind efectele liraglutidei asupra funcției diastolice și sistolice a ventriculului stâng. Studiul MAGNA VICTORIA a fost un studiu monocentric, în grup paralel, la 50 de persoane cu diabet zaharat de tip 2 (IMC> 25 kg/m2) cărora li s-a atribuit aleatoriu (1: 1, stratificat pentru sex și insulină) să primească liraglutidă 1,8 mg o dată pe zi sau placebo timp de 26 de săptămâni, adăugat la îngrijirea standard. Participanții, personalul studiului și evaluatorii de rezultate au fost orbi la alocarea tratamentului. Obiectivele secundare ale țesutului adipos visceral (TVA), țesutului adipos subcutanat abdominal (SAT) și grăsimii epicardice au fost măsurate cu RMN. Conținutul de triacilglicerol hepatic (HTGC) și conținutul de triacilglicerol miocardic (MTGC) au fost cuantificate cu spectroscopie proton MR. Diferențele între grupuri (schimbarea față de valoarea inițială) au fost testate pentru semnificație folosind ANCOVA. Au fost raportate diferențe medii cu 95% IC.

Rezultate

Concluzii/interpretare

În comparație cu placebo, participanții tratați cu liraglutidă au pierdut semnificativ mai multă greutate corporală. Liraglutida a redus în principal grăsimea subcutanată, dar nu grăsimea viscerală, hepatică, miocardică sau epicardică. Sunt necesare studii mai ample viitoare pentru a confirma rezultatele acestui studiu secundar final.

Înregistrarea procesului

Finanțarea

Acest studiu a fost finanțat de Novo Nordisk A/S (Bagsvaerd, Danemarca).

randomizat

Introducere

Rezistența la insulină și diabetul zaharat de tip 2 sunt caracterizate prin depozitarea excesivă a grăsimilor în țesutul adipos visceral (TVA), ficat, mușchi scheletic, țesut miocardic și grăsime epicardică [1]. TVA este strâns legată de rezistența la insulină și bolile cardiovasculare, independent de obezitatea generală [1]. În consecință, reducerea TVA indusă de dietă are un impact mai mare asupra markerilor de sensibilitate la insulină și a riscului cardiometabolic decât reducerea țesutului adipos subcutanat (SAT) [2]. Steatoza hepatică este un predictor independent al bolilor cardiovasculare, posibil prin contribuția la rezistența la insulină hepatică care duce la dislipidemie aterogenă [1]. Acumularea excesivă de grăsime hepatică poate deteriora ficatul în sine când steatoza necomplicată progresează către steatohepatită nealcoolică (NASH). În paralel, steatoza miocardică și excesul de grăsime epicardică sunt postulate pentru a afecta negativ funcția miocardică și respectiv vasculatura coronariană [3]. Prin urmare, intervențiile terapeutice care vizează reducerea depozitului excesiv de grăsime ectopică ar putea avea un impact major asupra prognosticului cardiovascular al persoanelor cu diabet zaharat de tip 2.

Evoluțiile tehnice recente au permis cuantificarea directă neinvazivă a depozitelor de grăsime ectopică la oameni cu precizie ridicată utilizând spectroscopia de rezonanță magnetică RMN și proton (1 H-MRS) [19]. Folosind aceste tehnici, am evaluat grăsimea ectopică ca un studiu secundar pre-specificat al rezonanței MAGNETICE publicate anterior Evaluarea eficacității VICTO2a în regresia disfuncției cardiovasculare în studiul diAbetes mellitus de tip 2 (MAGNA VICTORIA) [20]. Scopul principal al acestui studiu randomizat controlat cu placebo a fost de a evalua efectul liraglutidei asupra funcției diastolice și sistolice a ventriculului stâng la 50 de persoane cu diabet de tip 2. În grupul cu liraglutidă, umplerea diastolică precoce, volumul accidentului vascular cerebral și fracția de ejecție s-au redus, comparativ cu grupul placebo. În conformitate cu relația dintre grăsimea ectopică și funcția cardiacă descrisă mai sus, scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă liraglutida reduce grăsimea viscerală, steatoza hepatică și steatoza miocardică.

Metode

Proiectarea studiului și participanții

Acest studiu a făcut parte din studiul MAGNA VICTORIA, care a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, evaluator-orb, controlat cu placebo, cu un singur centru, cu 26 de săptămâni de urmărire [20]. Materialul suplimentar electronic (ESM) Tabelul 1 oferă o prezentare generală a obiectivelor clinice înregistrate ale studiului ClinicalTrials.gov care au fost deja publicate, a celor raportate în prezentul manuscris și a obiectivelor care vor fi publicate în manuscrise viitoare. Pe scurt, studiul a urmărit să includă 50 de participanți (bărbați și femei) cu vârste cuprinse între 18 și 69 de ani cu IMC de 25 kg/m 2 sau mai mare și un nivel de HbA1c de 53-86 mmol/mol (7,0-10,0%), în ciuda utilizării metforminei, și/sau derivați de sulfoniluree (SUD) și/sau insulină. Principalele criterii de excludere au fost următoarele: utilizarea altor terapii de scădere a glucozei; boli renale, hepatice sau cardiovasculare; chirurgie de bypass gastric; pancreatită cronică sau pancreatită acută anterioară; sarcină sau alăptare; și contraindicații RMN. Procesul a fost aprobat de comitetul local de etică și desfășurat în conformitate cu principiile Declarației revizuite de la Helsinki. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de studiu. Procesul a fost efectuat la Centrul Medical al Universității Leiden (LUMC), Leiden, Olanda și a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (nr. Înregistrare NCT01761318).

Randomizare și tratament

Participanții incluși au fost randomizați (1: 1, stratificare pentru sex și utilizare insulină) pentru a primi liraglutidă (Victoza; Novo Nordisk, Bagsvaerd, Danemarca) sau placebo (furnizat de Novo Nordisk). Medicamentul studiat a fost titrat până la 1,8 mg o dată pe zi, începând cu săptămâna 3. Doza a fost redusă, dacă este necesar, de evenimente adverse. În timpul studiului, medicamentele care scad glicemia au fost titrate în conformitate cu ghidurile de practică clinică prin ajustarea dozei de SUD și/sau insulină.

Examinări de sânge

La intrarea în studiu și la 26 de săptămâni, s-au efectuat examene de sânge după ce participanții au postit cel puțin 6 ore. HbA1c a fost măsurat folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță cu afinitate de boronat (Primus Ultra; Siemens Healthcare Diagnostics, Breda, Olanda) pe parcursul primei părți a studiului și s-a schimbat la măsurare utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță cu schimb de ioni (Tosoh G8; Sysmex Nederland, Etten-Leur, Olanda) pentru măsurători ulterioare. Valorile HbA1c evaluate prin metoda afinității boronate au fost corectate pe baza coeficientului de corelație derivat dintr-un experiment de validare care a utilizat date de 196 de probe măsurate pe ambii analizatori. Toate celelalte probe de sânge au fost procesate și analizate așa cum s-a descris anterior [20]. Concentrațiile de adiponectină, aspartat aminotransferază (AST), alanină aminotransferază (ALT), fosfatază alcalină și γ-glutamil transferază (GGT) au fost măsurate cu un analizor Modular P800 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). NEFA serice au fost măsurate folosind kitul NEFA C (Wako Diagnostics, INstruchemie, Delfzijl, Olanda).

Protocol RMN

Obiective de studiu

Am raportat anterior obiectivele primare ale studiului MAGNA VICTORIA care implicau funcția diastolică și sistolică a ventriculului stâng [20]. Obiectivele studiului TVA, SAT, conținutul de triacilglicerol hepatic (HTGC), conținutul de triacilglicerol miocardic (MTGC) și grăsimea epicardică raportate în manuscrisul curent au fost obiective secundare ale studiului MAGNA VICTORIA. Alte obiective predefinite au fost greutatea corporală, IMC, raportul talie: șold, HbA1c, triacilglicerolii serici, NEFA, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, adiponectina și enzimele hepatice. Obiectivele care nu au fost predefinite au fost grăsimea paracardică și pericardică.

Statistici

Rezultate

Participanții au fost înscriși între decembrie 2013 și septembrie 2015, vizitatorul final al participantului având loc în martie 2016. Diagrama de încercare a fost publicată anterior [20]. Un participant la grupul cu liraglutidă și-a retras acordul înainte de a primi medicamentul de studiu și nu a fost inclus în analiza intenției de a trata, iar un participant a fost retras din studiu din cauza evenimentelor hipoglicemice frecvente (la o examinare ulterioară, un diagnostic de diabet de tip 1) a fost facut). În grupul placebo, un participant a fost pierdut în urma monitorizării. Analiza intenției de a trata a fost efectuată la 23 de participanți în grupul cu liraglutidă și 26 în grupul placebo. Caracteristicile inițiale sunt prezentate în Tabelul 1. Sexul, utilizarea insulinei, vârsta, nivelurile de lipide, istoricul fumatului și controlul glicemic au fost comparabile între grupuri. Beneficiarii de liraglutide au avut IMC ușor mai mare. În timpul studiului, dozele de SUD și insulină au fost titrate la nivelurile ambulatorii de glucoză și valorile HbA1c. Acest lucru a dus la utilizarea totală scăzută a SUD și insulină la participanții tratați cu liraglutidă și la o creștere a participanților tratați cu placebo. O prezentare generală a consumului concomitent de droguri a fost descrisă anterior [20].

Măsurători antropometrice și valori de laborator

Modificările măsurilor antropometrice și de laborator sunt afișate în tabelul 2. Liraglutida a scăzut semnificativ greutatea corporală în comparație cu placebo (liraglutidă 98,4 ± 13,8 kg până la 94,3 ± 14,9 kg; placebo 94,5 ± 13,1 kg până la 93,9 ± 13,2 kg). În plus, atât circumferința taliei, cât și șoldului s-au redus la participanții tratați cu liraglutidă vs placebo, fără o diferență în raportul talie: șold. Nu a existat nicio diferență între grupuri pentru oricare dintre măsurile de laborator (vezi Tabelul 2). Diferențele HbA1c față de valoarea inițială nu au fost diferite între grupuri. La participanții tratați cu liraglutidă, HbA1c a scăzut de la 66,7 ± 11,5 mmol/mol la 55,0 ± 13,2 mmol/mol (8,4 ± 1,1% la 7,3 ± 1,2%), iar la participanții tratați cu placebo HbA1c a scăzut de la 64,7 ± 10,2 mmol/mol la 56,9 ± 6,9 mmol/mol (8,2 ± 1,0% până la 7,5 ± 0,7%).

Grăsime ectopică

Asocierea între HbA1c și steatoza hepatică

Reducerea HbA1c s-a corelat bine cu reducerea HTGC în întreaga cohortă (r = 0,49, p = 0,001). Figura 1 prezintă un diagramă de dispersie a modificării HbA1c și a modificării HTGC între linia de bază și urmărire. Linia de regresie a avut o pantă neajustată de 0,28 (95% CI 0,12, 0,44, p = 0,001). Analiza de regresie liniară multiplă în trepte a arătat că, dintre variațiile independente ale modificării HbA1c, sexului, vârstei, alocării grupului de tratament și pierderii în greutate, doar modificarea HbA1c s-a corelat semnificativ cu modificarea HTGC (Tabelul 3 al ESM). După ajustarea pentru sex, vârstă, alocarea grupului de tratament și pierderea în greutate, estimarea ajustată a asocierii pentru modificarea HbA1c a fost de 0,50 (p = 0,001).

Graficul dispersat al diferenței HbA1c față de HTGC (linia de bază - urmărire la 26 de săptămâni) pentru toți participanții. Cercuri, placebo; pătrate, liraglutide. Linia de regresie nestandardizată (y = 2,57 + 0,28X) cu IC 95% este prezentat

Discuţie

Acest studiu arată că, comparativ cu placebo, liraglutida a redus greutatea corporală și grăsimea subcutanată, dar nu grăsimea viscerală, steatoza hepatică, steatoza miocardică, grăsimea epicardică, grăsimea paracardică sau grăsimea pericardică. În ciuda unei pierderi semnificative de 4 kg în greutate la participanții tratați cu liraglutidă în decurs de 6 luni, nu a existat nicio reducere a acumulării de grăsime ectopică.

În plus față de scăderea glicemiei, liraglutida scade aportul de energie și scade greutatea corporală. Având în vedere pierderea preferențială a TVA prin pierderea modestă în greutate indusă de dietă [4], ne-am aștepta ca pierderea în greutate asociată liraglutidei să diminueze și TVA. Cu toate acestea, în acest studiu, atât raportul talie: șold, cât și evaluarea RMN a grăsimii abdominale sunt în concordanță cu o pierdere preferențială a SAT. În timp ce acest rezultat este în conformitate cu concluziile lui Suzuki și colab., Care au utilizat o doză de 0,9 mg liraglutidă zilnic într-un studiu de intervenție cu un singur braț [14], alții au arătat o reducere a TVA-ului predominant prin tratamentul cu GLP-1RA [9], 11,12,13, 22] sau niciun efect asupra SAT sau TVA [10]. Aceste studii au fost efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu etnie variabilă, IMC și regimuri de tratament concomitente, ceea ce face dificilă compararea rezultatelor.

Se presupune că acumularea excesivă de grăsime epicardică exercită efecte locale, ducând la secreția de peptide inflamatorii și metabolice de către țesuturile care pot contribui la boala coronariană. Adipozitatea epicardică a fost legată de obezitatea viscerală [37] și de evenimentele coronariene [38] și este un fenomen reversibil la pierderea în greutate [39]. Cu toate acestea, nu a existat nicio reducere a volumului de grăsime epicardică la participanții tratați cu liraglutidă din acest studiu. După cum sugerează originea lor comună, s-ar putea ca grăsimile epicardice și viscerale să fi răspuns la fel la tratamentul cu liraglutidă [40]. Iacobellis și colab. și Dutour și colab. au găsit o reducere semnificativă a grăsimii epicardice [17, 18] în studiile lor deschise. O posibilă explicație pentru această discrepanță ar putea fi pierderea mai mare în greutate din aceste studii, care s-ar fi putut baza pe designul lor de studiu ne-orbit.

Liraglutidul s-a dovedit a avea un profil cardiovascular sigur, cu evenimente cardiovasculare mai puține comparativ cu placebo adăugat la îngrijirea standard [41]. Există multe ipoteze cu privire la mecanismele prin care GLP-1RA poate reduce riscul cardiovascular, inclusiv scăderea tensiunii arteriale, funcția endotelială vasculară îmbunătățită, metabolismul lipidic îmbunătățit, profilul inflamator redus, efectul benefic direct asupra inimii și pierderea în greutate [23]. Constatarea noastră că liraglutida nu reduce grăsimile ectopice susține ipoteza că pierderea în greutate nu este principalul factor care determină beneficiul cardiovascular al terapiei GLP-1RA.

Limitarea principală a acestui studiu a fost că măsurile de rezultat prezentate nu au fost rezultatele primare ale studiului MAGNA VICTORIA. Acest lucru ar putea implica faptul că studiul a fost insuficient în ceea ce privește evaluarea efectului tratamentului asupra grăsimii ectopice. În această privință, IC 95% ale modificărilor între grupuri față de linia de bază sunt cruciale pentru interpretarea acestui studiu [42]. În conformitate cu faptul că 5% diferența medie de scădere în greutate între liraglutidă și participanții tratați cu placebo se apropie îndeaproape de utilizarea medie de scădere în greutate a liraglutidei 1,8 mg în studii mai mari [43], este probabil că modificările ectopice ale grăsimii sunt, de asemenea, reprezentative. Evident, având în vedere eterogenitatea populației noastre de studiu, nu putem exclude posibilitatea ca anumite subgrupuri de indivizi (de exemplu, cei cu steatoză hepatică severă) să beneficieze de terapia cu liraglutidă în ceea ce privește scăderea steatozei hepatice.

În concluzie, acest studiu secundar pre-specificat a arătat că liraglutida nu a redus acumularea de grăsime ectopică la persoanele cu diabet de tip 2, comparativ cu tratamentul cu placebo adăugat la îngrijirea standard. Controlul glicemic strâns în ambele grupuri de tratament a fost asociat cu steatoză hepatică redusă, fără efect adăugat de liraglutidă. Dintr-o perspectivă clinică, pierderea în greutate cauzată de terapia cu liraglutidă ar putea să nu fie crucială pentru acțiunile sale cardiovasculare benefice, unde sunt implicate probabil alte mecanisme precum inflamația și metabolismul lipidelor [23]. Studiile viitoare sunt de dorit pentru a investiga dacă acumularea de grăsime ectopică poate fi redusă cu GLP-1RAs în anumite subgrupuri, cum ar fi cele cu IMC> 35 kg/m2 și/sau steatoză hepatică mai severă.