Jerry Cheng

Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii Mattel de la Universitatea din California din Los Angeles

California Angeles

Kathleen M. Sakamoto

Departamentele de Pediatrie și Patologie, Spitalul de Copii Mattel de la Universitatea din California din Los Angeles

Introducere

Leucemia acută este cea mai frecventă afecțiune malignă la copil, reprezentând aproape 35% din toate cazurile de cancer din copilărie. Leucemia mielogenă acută (LMA) constituie 15% până la 20% din leucemiile acute. Există aproape 500 de cazuri noi de LAM în copilărie pe an în Statele Unite. [1] Incidența atinge un vârf la vârsta de 2 ani, cu 12 cazuri la 1 milion de persoane și un număr mai mic de 3,8 cazuri la milion la 9 ani. Există un alt vârf după vârsta de 16 ani, cu aproape 9 cazuri la milion. [2,3] Spre deosebire de leucemia limfoblastică acută (LLA), băieții și fetele sunt afectați în mod egal de LMA, iar ratele de boală sunt similare între diferitele grupuri rasiale. [4,5 ]

Există mai multe condiții sau factori externi care predispun copiii să dezvolte LMA. Expunerile de mediu includ radiații ionizante, chimioterapie (de exemplu, agenți de alchilare și inhibitori de topoizomerază II) și solvenți organici. [6] Unele afecțiuni ereditare care sunt asociate cu o incidență mai mare a LMA includ anemia Fanconi, sindromul Diamond-Blackfan, sindromul Li-Fraumeni și sindromul Down. Copiii cu sindrom Down au o incidență de 15 ori mai mare a leucemiei și sunt predispuși să dezvolte un subtip de LMA cunoscut sub numele de leucemie megacariocitară acută (sau M7-AML). [7-9]

Fiziopatologie

Evoluția LMA implică un eveniment leucemogen care apare în celula stem (modelul originii celulelor stem) și favorizează autoînnoirea, în timp ce perturbă dezvoltarea normală a liniei celulare hematopoietice. [10] Există 2 modele de leucomogeneză. Primul susține ideea unei organizări ierarhice pentru clona AML, care dă naștere diferitelor subtipuri de LMA bazate pe transformarea oncogenă a progenitorilor hematopoietici în diferite etape ale maturizării. Un al doilea model, la fel de plauzibil, prevede că toate tipurile de LMA apar prin transformarea unei celule stem foarte primitive. În acest din urmă model, oncogena transformatoare (derivată din anomalii citogenetice distincte), nu celula de origine, determină tipul specific de LMA observat la un pacient. În orice caz, natura eterogenă a LMA poate fi explicată prin faptul că nicio mutație unică nu este suficientă pentru a provoca LMA. [11] Colaborarea mutațiilor de clasa I (care conferă un avantaj proliferativ) și a mutațiilor de clasa II (care previn diferențierea) în cadrul aceleiași celule stem hematopoietice este ceea ce duce la transformarea în leucemie acută.

Identificarea anomaliilor cromozomiale specifice joacă un rol important în determinarea terapiei și a prognosticului în anumite subtipuri de LMA. Datele din grupul de oncologie pediatrică au arătat că inv (16)/t (16; 16), t (8; 21) și cariotipurile normale au fost asociate cu rezultate prognostice favorabile, în timp ce rezultate mai slabe au fost observate cu t (15; 17) fără tratament cu acid trans-retinoic (ATRA), 11q23 și alte translocații rare recurente. [12] Unele dintre aberațiile cromozomiale mai frecvente în LMA sunt AML1-ETO (12% din cazuri), inv (16) (12%), rearanjarea genei MLL (7%) și PML-RAR-alfa (7%). [13, 14]

Clasificare

Clasificarea LMA se bazează pe sistemul franco-american-britanic în care caracteristicile morfologice și imunofenotipice ale celulelor blastice împart LMA în 8 subtipuri distincte etichetate M0-M7. M3 este singurul subtip care este semnificativ clinic, datorită tendinței crescute de a fi asociată cu coagularea intravasculară diseminată (DIC).

Gradul de diferențiere celulară din măduva osoasă, modelele de colorare histochimică cu mieloperoxidază, negru Sudan, acid periodic-Schiff și prezența altor trăsături caracteristice în măduvă (de exemplu, mielofibroza în M7) ne permit să distingem între diferitele subtipuri de AML. Progresele moderne în imunofenotipare, analiza citogenetică și genetică moleculară completează acum sistemul franco-american-britanic și permit clinicienilor să distingă LMA de LLA în> 90% din cazuri. [15]

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a creat o schemă de clasificare pentru LMA care integrează morfologia, imunofenotipul, genetica moleculară și caracteristicile clinice. Cele 4 subtipuri majore ale OMS sunt LAM cu translocații citogenetice recurente, LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie, LAM legate de terapie și sindroame mielodisplazice și LMA nespecificate altfel. De remarcat, pragul de explozie pentru diagnosticul LMA în clasificarea OMS a fost redus de la 30% la 20% de explozii în sânge sau în măduva osoasă. [16]

Diagnostic și prezentare clinică

Copiii cu LMA dezvoltă simptome legate de infiltrarea mieloblastelor în măduva osoasă și perturbarea ulterioară a hematopoiezei normale. Simptomele frecvente includ febră (40%), oboseală (19%), sângerări cutanate sau mucoase (33%), dureri osoase (18%), paloare (25%) și anorexie și scădere în greutate (22%). [17] Evaluarea inițială poate dezvălui semne de anemie (paloare), trombocitopenie (petechii sau purpură), neutropenie (febră sau infecții) sau hepatosplenomegalie. Hiperplazia gingivală și infiltrarea leucemică a pielii (leucemie cutisă) sunt observate ocazional la pacienții cu subtipuri monocitare de LMA (M4-M5). Copiii pot prezenta, de asemenea, mase distincte - cloroame, care sunt tumori solide formate din mieloblaști, care apar adesea în craniu.

Tratament

Tratamentul LMA implică inițial gestionarea imediată a „urgențelor” asociate, cum ar fi hiperleucocitoza, sindromul de liză tumorală, sângerarea și infecțiile care pun viața în pericol. La pacienții care prezintă un număr de celule albe din sânge (globule albe)> 200.000 de celule/ml, leucafereza sau transfuzia de schimb pot fi utilizate pentru a reduce temporar globulele globulare. Cloroamele pot fi tratate cu radioterapie locală. Sindromul de liză tumorală poate duce la morbiditate semnificativă din cauza insuficienței renale sau a accidentelor vasculare cerebrale. În plus față de hidratarea intravenoasă agresivă și alcalinizarea urinei, alopurinolul și/sau rasburicaza trebuie începute pentru a preveni formarea cristalelor de acid uric. DIC cu APL trebuie gestionat cu înlocuirea factorului de coagulare și transfuzii de trombocite; utilizarea heparinei cu doze mici rămâne controversată. Indiferent de tipul de urgență la diagnostic, obiectivul ar trebui să fie începerea chimioterapiei de inducție cât mai curând posibil.

Regimul de chimioterapie de inducție pentru LMA a evoluat din studiile efectuate de Grupul de Cancer pentru Copii (CCG 2961) și din studiile privind LMB din Marea Britanie (MRC 10). [19] O abordare de supraviețuire fără evenimente 50% la 7 ani a fost realizată în studiul MRC 10 cu următorii agenți: citarabină, daunomicină, etopozidă și 6-tioguanină. În Statele Unite, chimioterapia de inducție pentru LMA constă dintr-o combinație de idarubicină (numai primul ciclu), dexametazonă, citarabină, daunomicină, etopozid și 6-tioguanină. Citarabina intratecală este, de asemenea, administrată la diagnosticarea profilaxiei sistemului nervos central. Odată ce inducția este finalizată, pacienții progresează prin faza de consolidare și ating remisiunea în 76% din cazuri (CCG 2891).

Pacienții cu APL pot primi ATRA la inducție și pot obține rate de remisie complete comparabile cu pacienții care primesc chimioterapie (CCG 2911). În APL, prezența translocației t (15,17) și a fuziunii genelor PML-RAR-alfa permite ATRA să inducă diferențierea terminală și moartea celulară în promielocitele maligne. [20] În plus, ATRA a redus semnificativ morbiditatea și mortalitatea datorată DIC rezultate din liza celulară. O altă excepție notabilă în tratamentul LMA este utilizarea chimioterapiei cu sincronizare standard în loc de sincronizare intensivă la pacienții cu sindrom Down. Ratele de remisiune completă au fost superioare cu sincronizarea standard comparativ cu sincronizarea intensivă - 94% vs 64% la pacienții cu sindrom Down și LMA.

La finalizarea chimioterapiei de consolidare și odată ce se realizează remisia completă, se efectuează transplanturi de celule stem hematopoietice (HSCT) dacă este disponibil un donator asociat. Datele din mai multe studii clinice randomizate, multicentrice, au demonstrat rate de supraviețuire îmbunătățite fără boală cu HSCT alogen vs chimioterapie. [21-23] Din păcate, HSCT alogen nu este o opțiune pentru majoritatea pacienților, deoarece un donator asociat HLA este găsit doar pentru 20% de pacienți. Pacienții fără un donator asociat au procedat la chimioterapie mai intensivă și, eventual, la imunoterapie cu interleukină-2 (IL-2). HSCT de la donatori independenți este indicat dacă un pacient recidivează în timpul sau în decurs de un an după terminarea terapiei, deoarece acest lucru indică o boală rezistentă.

Gestionarea complicațiilor asociate cu mielosupresia prelungită de la chimioterapie este o altă componentă a îngrijirii intensive de sprijin pentru pacienții cu LMA. În prezent, copiii cu LMA sunt spitalizați pe tot parcursul chimioterapiei de inducție din cauza unui risc ridicat de sepsis. Toxicitatea gastrointestinală care duce la descompunerea mucoasei și diareea necesită un management agresiv al fluidelor. Tifita sau colita neutropenică este o complicație a terapiei care poate pune viața în pericol și care afectează mai frecvent copiii, care necesită odihnă intestinală și tratament cu antibiotice cu spectru larg. În plus față de factorii de creștere, cum ar fi factorul de stimulare a coloniei de granulocite, pacienții primesc adesea transfuzii de globule roșii și trombocite până la recuperarea măduvei osoase.

Pentru pacienții cu boală recidivantă sau refractară, sunt disponibili agenți sau regimuri de chimioterapie alternative, cum ar fi mitoxantronă plus citarabină cu doze mari (studiul CCG 2951 a arătat o rată de reinducție de 75%) și gemcitabină (studiu ADVL0022). Mai mult, terapia cu anticorpi monoclonali cu agenți biologici, cum ar fi imunotoxina gemtuzumab ozogamicină, a fost utilizată pentru a induce remisia la pacienții recidivati. [24] Țintirea căilor de transducție a semnalului care promovează căile antiapoptotice cu inhibitori ai moleculelor mici, cum ar fi inhibitorii de imatinib mesilat și farnesiltransferază (care vizează Ras), s-a dovedit, de asemenea, promițătoare. [25] Alte terapii emergente încă în curs de dezvoltare includ inhibitori de histon deacetilază, oligonucleotide antisens care vizează gene antiapoptotice, suprimarea oncogenelor mediată de interferența ARN și abordări vaccinale imunostimulatoare. Eforturile continue de a dezvolta noi strategii de tratament pentru a trata copiii și adulții cu LMA sunt de așteptat să îmbunătățească ratele de supraviețuire în LMA.

Prognoză

În ciuda tuturor eforturilor în curs de a îmbunătăți tratamentul și îngrijirea de susținere, LAM pentru copilărie rămâne în continuare o boală provocatoare. Ratele actuale de supraviețuire la 5 ani se apropie de 50% cu utilizarea chimioterapiei cu sincronizare intensivă (CCG 2891). La populația adultă, factorii de prognostic care au fost identificați ca fiind mai favorabili sunt LAM nonsecundară, WBC numără 100.000 de celule/mcL, boală a sistemului nervos central sau recidivă (subtip monocitar) și cei cu monozomie 7 sau t (9; 22 ). Rămâne controversat dacă acești factori sunt aplicabili pentru LMA din copilărie. Deși ratele complete de remisie variază de la 77% la 89%, menținerea copiilor cu LMA în remisie rămâne dificilă, doar 25% până la 49% dintre pacienții tineri atingând supraviețuirea fără evenimente. [29]

Informații despre colaboratori

Jerry Cheng, Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii Mattel de la Universitatea din California din Los Angeles.

Kathleen M. Sakamoto, Departamentele de Pediatrie și Patologie, Spitalul de Copii Mattel de la Universitatea din California din Los Angeles.