Dr. Seher A. Khan
Profesor asociat de științe farmaceutice
Școala de Farmacie
Colegiul de Medicină Osteopatică Lake Erie
Erie, Pennsylvania

US Pharm. 2013; 38 (4): HS2-HS5.

REZUMAT: Aspergiloza invazivă este o infecție fungică letală care afectează de obicei celulele pulmonare ale gazdelor imunocompromise. Dacă nu este tratată, boala se poate răspândi în alte organe vitale, inclusiv creierul și inima. În ultimii ani, frecvența acestei afecțiuni fatale a crescut semnificativ datorită unui număr mai mare de pacienți cu neutropenie, tumori maligne, transplanturi de organe sau SIDA avansat. Agenții antifungici continuă să fie pilonul principal al tratamentului pentru a reduce povara fungică. Amfotericina B (AmB), un antibiotic polienic care a fost folosit anterior pentru tratarea acestei afecțiuni, a produs răspunsuri variabile și efecte adverse grave. Opțiunile actuale de tratament utilizează diferiți compuși azolici, formulări lipidice de AmB și echinocandine. Acești antifungici cu spectru larg mai noi sunt bine tolerați și produc rezultate terapeutice dezirabile.

Apariția aspergilozei invazive, o infecție fungică sistemică fatală, a crescut drastic în ultimele decenii, iar numărul morților a crescut cu peste 300%. 1 Aspergiloza invazivă este cauzată în principal de Aspergillus fumigatus, deși pot fi implicate și alte specii Aspergillus, cum ar fi Aspergillus flavus, Aspergillus niger și Aspergillus terreus. 2

Aspergiloza invazivă prezintă un risc grav pentru sănătate pentru pacienții grav imunocompromiși, inclusiv cei cu neutropenie, tumori maligne hematologice sau alte tulburări, transplanturi (organe și celule stem hematopoietice) și SIDA avansat. 3 Persoanele care primesc chimioterapie citotoxică sau agenți imunosupresori sunt la fel de vulnerabile la bolile fungice sistemice. Pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice severe și pacienții cu afecțiuni critice (insuficiență hepatică, leziuni arse etc.) fără factorii de risc de mai sus sunt adesea vulnerabili la aspergiloză invazivă. 3

Sporii Aspergillus intră de obicei în tractul respirator inferior al gazdei prin inhalare. 3 Alte zone în care se poate produce infecția includ sinusurile, tractul gastro-intestinal (GI) și pielea. Simptomele infecției includ febră, tuse, dispnee, producerea de spută, dureri toracice și hemoptizie. Aspergiloza invazivă se poate răspândi în alte organe, inclusiv creierul, inima și pielea. 3

Terapia antifungică rămâne elementul principal al tratamentului pentru aspergiloză invazivă. 2 Tratamentul agresiv cu astfel de agenți este esențial pentru îndepărtarea sarcinii fungice de la gazdă. Se recomandă inversarea neutropeniei și imunosupresia. 2 În funcție de gravitatea infecției (de exemplu, afectarea pericardică), pot fi necesare proceduri chirurgicale.

Agenți antifungici importanți terapeutic

Vedea TABELUL 1 pentru mecanismele acestor agenți.

terapie

Antibiotic polienic (amfotericină B): Amfotericina B (AmB) este un antibiotic macrolid polienic (care conține legături duble multiple) izolat inițial dintr-o specie Streptomyces. 4 Se leagă de ergosterol, o componentă a membranei celulare fungice. Legarea de ergosterol distruge integritatea fungică a membranei, rezultând scăderea conținutului celular și apoi moartea celulară. Fiind extrem de insolubil în apă și în formularea sa originală, AmB a fost complexat cu deoxicolat. 4

AmB este slab absorbit oral și necesită administrare parenterală. 4 După administrarea IV, medicamentul este eliberat lent și este puternic legat de proteine ​​(> 90%). AmB se acumulează semnificativ în ficat și splină și este prezent în lichidul sinovial, pleural și peritoneal. Pătrunderea sistemului nervos central (SNC) este minimă. AmB are un timp de înjumătățire de 15 zile și se excretă foarte lent din rinichi.

AmB este asociat cu două efecte adverse majore (EA): reacții legate de perfuzie și toxicitate renală. Reacțiile de perfuzie induse de AmB includ febră, tremurături, frisoane, hipotensiune arterială și tahipnee. 4 Analgezicele și corticosteroizii sunt utilizați pentru a minimiza aceste simptome. Toxicitatea renală indusă de AmB se caracterizează prin ischemie renală, hipokaliemie și acidoză tubulară. AmB reduce, de asemenea, producția de eritropoietină (o glicoproteină care stimulează măduva osoasă să producă eritrocite) în rinichi. AmB nu trebuie administrat concomitent cu alți agenți nefrotoxici (aminoglicozide, antiinflamatoare nesteroidiene). AE grave au determinat dezvoltarea formulărilor lipidice de AmB. Formulările lipidice care minimizează toxicitatea renală a AmB sunt dispersia coloidală AmB (ABCD), AmB lipozomală (L-AmB) și complexul lipidic AmB (ABLC). 4 Aceste formulări au înlocuit în mare măsură AmB.

Azoli (Voriconazol, Posaconazol, Itraconazol): Din punct de vedere chimic, azolii sunt derivați triazolici. Acești agenți acționează prin inhibarea fungilor sterol-14-alfa-demetilazei, o enzimă dependentă de citocrom asociată cu sinteza ergosterolului. Inhibarea acestei enzime permite acumularea de metilsterol, afectând astfel alte funcții celulare. 4 Celulele fungice capătă rezistență la azoli prin 1) creșterea producției enzimei țintă, 2) introducerea mutațiilor în gena care codifică sterol-14-alfa-demetilaza și 3) producerea proteinelor de eflux medicamentos. După cum se explică mai jos, azolii pot interfera cu metabolismul mediat de CYP al altor medicamente, rezultând interacțiuni medicamentoase și AE semnificative. 4

Voriconazolul este formulat pentru administrare orală și parenterală. Legat minim de proteinele plasmatice, este metabolizat în ficat de către enzimele CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) și, de asemenea, inhibă aceste enzime. Voriconazolul se excretă pe cale renală. Tulburări vizuale tranzitorii (vedere încețoșată, modificări ale vederii culorilor sau luminozității) sunt asociate cu acest medicament. 4

Posaconazolul se administrează oral ca suspensie. Absorbția sa este crescută odată cu alimentele. Posaconazolul este metabolizat prin glucuronidare și este excretat în fecale. Medicamentul inhibă CYP3A4 și este un substrat al glicoproteinei P (PgP). AE includ dureri de cap și suferință GI. 4

Itraconazolul este disponibil în formulări orale și parenterale. Se absoarbe bine pe cale orală în prezența alimentelor și are un pH scăzut și se excretă fecal. Itraconazolul se leagă semnificativ de proteinele plasmatice și este metabolizat de CYP3A4. Hidroxiitraconazolul este un metabolit activ al medicamentului de bază. Itraconazolul inhibă enzimele CYP și PgP și are ca rezultat toxicitate hepatică. Medicamentul are un efect inotrop negativ asupra inimii și nu trebuie utilizat la pacienții cu disfuncție ventriculară sau insuficiență cardiacă congestivă. 4

Echinocandine (Caspofungin, Micafungin): Acești agenți inhibă 1,3-beta-glucan sintaza, o enzimă responsabilă pentru sinteza fungică a peretelui celular. 4 Echinocandinele au toxicitate selectivă împotriva ciupercilor, deoarece celulele mamiferelor nu posedă perete celular. Din punct de vedere chimic, echinocandinele sunt lipopeptide semisintetice și se administrează numai IV. Acești agenți sunt legați semnificativ de proteinele plasmatice (> 95%), iar penetrarea SNC este inadecvată. Echinocandinele sunt excretate predominant prin fecale. 4 Echinocandinele nu induc sau inhibă enzimele CYP și nici nu interacționează cu PgP. 4 Ca urmare, potențialul interacțiunilor medicamentoase cu alți agenți terapeutici este neglijabil. Echinocandinele sunt de obicei bine tolerate, iar cele mai frecvente EA sunt enzimele hepatice crescute și creatinina (Cr), efectele mediate de histamină (erupție cutanată, prurit, umflarea feței), suferința GI, cefaleea și febra.

Recomandări de tratament

Fără intervenție clinică imediată, aspergiloza invazivă se poate disemina în alte părți ale corpului (de exemplu, creier, vase de sânge majore, inimă), provocând mai multe complicații și rezultate slabe. 2 În așteptarea diagnosticului, tratamentul antifungic trebuie inițiat imediat la pacienții cu aspergiloză invazivă puternic suspectată. Voriconazolul IV sau oral este terapia principală pentru majoritatea pacienților cu aspergiloză invazivă. 2 Voriconazolul parenteral trebuie administrat la o doză de 6 mg/kg IV pentru ziua 1, urmat de 4 mg/kg IV la fiecare 12 ore. 2 Voriconazolul oral poate fi administrat la o doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Pentru pacienții grav bolnavi, trebuie utilizată formularea parenterală. Ar trebui luate în considerare terapiile alternative primare, inclusiv L-AmB. Opțiunile de terapie de salvare includ ABLC, caspofungin, micafungin, posaconazol și itraconazol (vezi MASA 2 pentru dozaje).

Terapia combinată cu medicamente nu este recomandată în mod curent din cauza lipsei datelor de eficacitate. 2 Încorporarea de medicamente suplimentare în regimul curent sau utilizarea unei combinații de medicamente care cuprinde clase de medicamente diferite de cele din regimul inițial este permisă pentru terapia de recuperare. 2 Deși durata terapiei antifungice pentru aspergiloză invazivă este slab definită, tratamentul trebuie administrat cel puțin 6 până la 12 săptămâni. 2 Rezecția chirurgicală a țesutului infectat cu ciuperci poate fi necesară la pacienții cu leziuni adiacente la vasele de sânge majore, țesuturile cardiace sau la spațiul pleural sau la coaste. Pacienții neutropenici cu aspergiloză invazivă care nu primesc factor de stimulare a coloniei (LCR) pot beneficia de adăugarea de LCR granulocitar sau LCR granulocitar-macrofagic. 2 În mod similar, interferonul-gamma poate fi util ca terapie adjuvantă la pacienții neutropenici cu boală granulomatoasă cronică (o tulburare moștenită a celulelor fagocitare). 2

Studii clinice importante

AmB: În trecut, cazurile invazive de aspergiloză au fost tratate cu AmB 1 până la 1,5 mg/kg pe zi. 3 O revizuire a datelor clinice privind 1.223 de cazuri de aspergiloză invazivă sugerează că ratele de răspuns (RR) după tratamentul cu AmB timp de 14 sau mai multe zile variază foarte mult în funcție de starea de bază a bolii. 5 De exemplu, RR la pacienții cu transplant de inimă și rinichi cu aspergiloză pulmonară invazivă a fost mare (83%), în timp ce o RR slabă a fost raportată la pacienții cu transplant hepatic (20%); RR la pacienții cu leucemie s-a clasat între (54%). RR-urile respective la pacienții cu SIDA sau transplant de măduvă osoasă au fost de 37% și 33%. 5 Pe baza acestor rezultate, au fost întreprinse studii clinice cu formulări lipidice de AmB pentru a îmbunătăți rezultatele terapeutice.

AmB: Un studiu mare, multinațional, dublu-orb, a comparat două doze de L-AmB la pacienții cu infecții fungice invazive suspectate sau dovedite (aspergiloză invazivă în aproximativ 96% din cazuri) și neutropenie la momentul inițial. 6 Studiul a fost realizat la 71 de locuri clinice din Europa și Australia. Un grup de pacienți (n = 107) a primit doza standard de L-AmB de 3 mg/kg pe zi; regimul de doză mare (HD) de L-AmB 10 mg/kg zilnic a fost administrat la alți 94 de pacienți. După 14 zile, toți pacienții au primit L-AmB 3 mg/kg pe zi până la terminarea tratamentului. Obiectivul primar a fost răspunsul general favorabil (OR) (parțial sau complet) în grupurile HD versus doză standard (SD) în ziua 14. Obiectivele secundare au inclus rezultatele de supraviețuire și siguranță. 6 SAU favorabil a fost de 50% și respectiv 46% în grupurile SD și HD (nesemnificative). Rata de supraviețuire (SR) la 12 săptămâni a fost de 71%, respectiv 58%, pentru grupurile SD și HD. 6 Nefrotoxicitate (dublarea nivelului seric de Cr la momentul inițial) și hipokaliemie de gradul 3 (potasiu seric 6

Voriconazol: Un studiu prospectiv, randomizat, a comparat eficacitatea și toxicitatea AmB și voriconazol la pacienții cu afecțiuni imunocompromise însoțite de aspergiloză invazivă definitivă sau probabilă. 7 Din 277 de pacienți, 144 au primit voriconazol, iar restul de 133 au primit AmB. Dozele respective de voriconazol și AmB au fost de 4 mg/kg de două ori pe zi IV și de 1 până la 1,5 mg/kg pe zi IV. După o perioadă de tratament de minimum 7 zile cu voriconazol parenteral, protocolul a permis trecerea la voriconazol oral 200 mg de două ori pe zi. 7 Durata mediană a tratamentului pentru AmB și, respectiv, voriconazol a fost de 10 zile și 77 de zile. Pacienților care nu răspund sau nu au intoleranță la medicamentul studiat li s-au administrat alți agenți antifungici autorizați.

În săptămâna 12, s-a observat un rezultat favorabil la 53% dintre pacienții cu voriconazol, în timp ce în brațul de tratament cu AmB s-a raportat un rezultat de succes la 32% dintre pacienți (diferență absolută 21%). SR pe 12 săptămâni a fost de 71% în grupul cu voriconazol și de 58% în grupul cu AmB. 7 pacienți tratați cu Voriconazol au prezentat mai puține AE severe asociate medicamentului. Cu toate acestea, tulburările vizuale tranzitorii (de exemplu, vederea încețoșată, percepția vizuală modificată, modificarea percepției culorii și fotofobia) au fost frecvente la pacienții tratați cu voriconazol (45%). 7

O analiză ulterioară a acestui studiu a evaluat impactul altor agenți antifungici autorizați (pentru pacienții care nu răspund sau nu au toleranță la medicamentul de studiu) asupra rezultatelor terapeutice. 8 Mai puțini pacienți din grupul voriconazol (36%) au necesitat alți agenți antifungici autorizați, comparativ cu pacienții din grupul AmB (80%). 8

Itraconazol: Într-un studiu deschis, 21 de pacienți imunocompromiși cu aspergiloză invazivă refractară la AmB au fost tratați cu itraconazol IV 200 mg timp de 2 săptămâni (200 mg de două ori pe zi în zilele 1 și 2, apoi 200 mg o dată pe zi timp de 12 zile), urmat de itraconazol 200 oral mg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. 9 Zece pacienți au finalizat întregul tratament. Cincizeci și două la sută dintre pacienți au avut un rezultat favorabil (răspuns complet sau parțial). Incidența totală a EA a fost mai mare în timpul perioadei de tratament IV. 9

Într-un alt studiu, 31 de pacienți imunocompromiși cu aspergiloză invazivă au primit un tratament de succes al terapiei cu itraconazol IV în primele 2 săptămâni, urmat de itraconazol oral pentru o mediană de 78 de zile. 10 Un rezultat pozitiv a fost raportat la 15 pacienți (48%) la ultima evaluare a tratamentului, opt pacienți obținând un răspuns complet. 10

Caspofungin: Într-un studiu, 83 de pacienți cu aspergiloză invazivă dovedită care au fost intoleranți sau refractari la AmB, formulări lipidice de AmB și triazoli au fost tratați cu caspofungină (doza de încărcare de 70 mg în ziua 1, apoi 50 mg zilnic pentru restul perioadei de tratament). 11 pacienți au fost tratați timp de cel puțin 28 de zile și încă 7 până la 14 zile după rezolvarea simptomelor. A fost raportat un RR pozitiv de 45%. Toxicitatea hepatică sau renală din tratamentul medicamentos a fost raportată la mai puțin de 5% dintre pacienți. 11

Concluzie

Conform ghidurilor actuale de tratament, voriconazolul IV sau oral este recomandat pentru majoritatea pacienților cu aspergiloză invazivă. 2 Pacienții refractari sau intoleranți la voriconazol pot fi tratați cu terapia cu L-AmB ca agent alternativ principal. 2 Opțiunile de terapie de salvare pentru aspergiloză invazivă includ formulări lipidice de AmB, posaconazol, itraconazol, caspofungină sau micafungină. 2

În viitor, vor exista oportunități de a evalua combinația terapiei antifungice ca opțiune de tratament viabilă pentru aspergiloză invazivă. În mod similar, tratamentul secvențial cu medicamente din diferite clase poate fi explorat. De asemenea, întrucât datele clinice privind micafungina și anidulafungina pentru aspergiloză invazivă sunt inadecvate, sunt necesare studii clinice robuste pentru a determina eficacitatea și siguranța acestora în infecțiile cu Aspergillus.

REFERINȚE