Halide Yuksel

1 Halide Yuksel, Zeynep Kamil Spitalul de formare și cercetare a bolilor pentru femei și copii, Departamentul de obstetrică și ginecologie, Istanbul, Turcia, 34668.

utilizarea

Semra Kayatas

2 Semra Kayatas, Zeynep Kamil Spitalul de formare și cercetare a bolilor pentru femei și copii, Departamentul de obstetrică și ginecologie, Istanbul, Turcia, 34668.

Aysen Telce Boza

3 Aysen Telce Boza, Zeynep Kamil Spitalul de formare și cercetare a bolilor pentru femei și copii, Departamentul de obstetrică și ginecologie, Istanbul, Turcia, 34668.

Murat Api

4 Murat Api, Zeynep Kamil Spitalul de formare și cercetare a bolilor pentru femei și copii, Departamentul de obstetrică și ginecologie, Istanbul, Turcia, 34668.

A. Aktug Ertekin

5 A.Aktug Ertekin, Zeynep Kamil Spitalul de formare și cercetare a bolilor pentru femei și copii, Departamentul de obstetrică și ginecologie, Istanbul, Turcia, 34668.

Cetin Cam

6 Cetin Cam, Zeynep Kamil Spitalul de formare și cercetare a bolilor pentru femei și copii, Departamentul de obstetrică și ginecologie, Istanbul, Turcia, 34668.

Abstract

Obiectiv: Scopul studiului a fost de a investiga dacă utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică (LMWH) îmbunătățește rata natalității în timp real, comparativ cu un grup de control la pacienții cu avorturi spontane recurente inexplicabile.

Metode: În acest studiu observațional prospectiv, 150 de femei cu antecedente de două sau mai multe pierderi de sarcină inexplicabile în primul trimestru care au primit LMWH; s-au urmat fie enoxaparină (n = 50), tinzaparină (n = 50), fie nimic (n = 50) pentru măsurile rezultatului sarcinii. Doar pacienții care au utilizat doze standardizate de LMWH (4000 UI/zi enoxaparină sau 3500 UI/zi tinzaparină) au fost incluși în studiu. Punctul final principal a fost rata natalității vii, iar punctele finale secundare au fost efectele secundare, complicațiile tardive ale sarcinii și rezultatul neonatal în cohortele de studiu.

Rezultate: Nașterea vie a fost atinsă 85% din grupul LMWH și 66% din grupul de control (p = 0,007). Conform analizei subgrupului; natalitatea vie nu a diferit semnificativ între grupul cu enoxaparină și tinzaparină (84%, respectiv 86%). Efectele secundare materne și neonatale nu au fost semnificative statistic în rândul participanților la studiu.

Concluzie: Tromboprofilaxia cu LMWH a dus la o rată îmbunătățită a nașterilor vii la o pacientă cu 2 sau mai multe pierderi de sarcină recurente inexplicabile consecutive. Cu toate acestea, aceste constatări trebuie confirmate în studii randomizate mai mari.

INTRODUCERE

Enoxaparina este agentul cel mai frecvent utilizat în studiile existente. 6, 7 Tinzaparina sodică este, de asemenea, un LMWH și, diferențele sale biochimice și farmacocinetice față de enoxaparina pot avea efecte importante din punct de vedere clinic.8 Datele privind administrarea tinzaparinei în timpul sarcinii sunt limitate. Cu toate acestea, LMWH singur pe parcursul sarcinii la pacienții cu URM nu a fost suficient investigat și, de asemenea, există o lipsă de dovezi pentru compararea moleculelor LMWH la acești pacienți. În acest studiu observațional, ne-am propus să investigăm dacă utilizarea LMWH (fie enoxaparină, fie tinzaparină) îmbunătățește rata natalității vii în comparație cu grupul martor (fără nicio tromboprofilaxie) la femeile cu URM. În al doilea rând, am urmat măsurile de siguranță ale tinzaparinei în comparație cu enoxaparina în ceea ce privește prevenirea complicațiilor tardive ale sarcinii, a efectelor secundare materne și neonatale, în ciuda faptului că LMWH nu traversează placenta. 9

METODE

Femeile cu URM în primul trimestru de sarcină care fuseseră deja sub tratamentul LMWH (fie enoxaparină, fie tinzaparină) sau fără tratament, cu vârste cuprinse între ≥ 18 și Tabelul I). O sută de femei tratate cu LMWH au avut rate de avort semnificativ mai mici (15%) în comparație cu 17 femei control (34%) (p = 0,007). Rata nașterilor vii a fost de 85% și 66% în LMWH și grupurile de control (p = 0,007). De asemenea, săptămânile nașterii au fost semnificativ mai mici în grupul LMWH în comparație cu grupul martor 36,5 ± 3,7 și respectiv 38,2 ± 1,9 (p = 0,001) (Tabelul II). Nou-născuții născuți de femeile cu LMWH au o greutate similară la naștere cu grupul martor (3185 ± 614g și 3251 ± 320g, respectiv p = 0,41).

Tabelul-I

Caracteristicile demografice ale femeilor incluse în studiul nostru.

LMWH (n = 100) Control (n = 50) pvaloare
Vârstă, (ani), medie (± sd)28 (± 5)28,8 (± 6)0,40
IMC, kg/m2, medie (± sd)25,5 (± 3)25,7 (± 2,1)0,64
Numărul de avorturi anterior, mediană (interval)3 (2-4)2 (2-5)0,08

LMWH; heparină cu greutate moleculară mică, IMC; indicele masei corporale, sd; deviație standard.

În ceea ce privește rezultatul neonatal; 4 nou-născuți din grupul LMWH și unul din grupul de control au fost necesari UICN (p = 0,52). Nu s-au raportat cazuri de sângerări neonatale și anomalii congenitale. Au existat 5 decese neonatale în grupul LMWH care au apărut la copiii născuți la 22, 24, 29 și 32 de săptămâni de gestație din cauza preeclampsiei și unul din 28 de săptămâni de gestație din cauza rupturii premature a membranelor. Nu s-a observat deces neonatal în grupul de control (p = 0,10) (Tabelul II).

Conform analizei subgrupului; nu au existat diferențe semnificative statistic între grupurile de enoxaparină și tinzaparină în ceea ce privește rata nașterii vii (84% vs 86%) și ratele de avort (16% și 14%) (p = 0,77). Săptămânile nașterii au fost semnificativ mai mici în grupul cu enoxaparină în comparație cu grupul cu tinzaparină (35,6 ± 6,8 față de 37,3 ± 3,2, respectiv, p = 0,035) (Tabelul III).

Tabelul III

Analiza subgrupului grupului de tinzaparină și enoxaparină în ceea ce privește rezultatul fetal și neonatal, siguranța maternă și neonatală.

DISCUŢIE

S-a demonstrat că femeile cu trombofilie congenitală sau dobândită ar putea beneficia de LMWH în ceea ce privește natalitatea vie, avortul și ratele de complicații obstetrice tardive. 10, 11 Cu toate acestea, utilizarea LMWH pentru a preveni avorturile spontane recurente în trombofilie rămâne controversată din cauza numărului total mic de femei tratate cu LMWH în aceste studii (aproximativ 60), probleme metodologice semnificative ca absența brațelor de control în proiectarea studiului. Sunt necesare studii randomizate de mari dimensiuni, bine concepute. Pe de altă parte, gestionarea femeilor cu antecedente de pierdere a sarcinii fără o cauză identificată este neclară și rolul anticoagulantelor pentru femeile cu URM rămâne incert. Au fost testate diverse strategii de tratament. Majoritatea s-au concentrat pe utilizarea tromboprofilaxiei, în special cu enoxaparină în monoterapie sau altele au raportat că un tratament combinat de prednison, aspirină, folat și progesteron ar putea fi un tratament la fel de eficient ca enoxaparina în monoterapie. 12 Într-o analiză sistematică efectuată la femeile cu antecedente de URM pentru a determina o analiză a raportului de risc cumulat pentru efectul LMWH în realizarea nașterii vii nu a putut fi efectuată din cauza eterogenității semnificative observate în rândul studiilor. 13

Un studiu prospectiv randomizat cu privire la administrarea de enoxaparină și aspirină la cazuri de avort spontan recurente inexplicabile efectuat de Dolitsky și colab. O sută patru femei au fost randomizate ca grup de 40 mg enoxaparină și 100 mg grup aspirină și de îndată ce s-a observat activitatea cardiacă fetală a început profilaxia, iar rata natalității vii a fost de 81,5% în grupul cu enoxaparină și 84% în grupul cu aspirină. 7 Fawzy și colab. a obținut o rată a natalității vii de 81% folosind enoxaparină 20 mg pe zi la femeile cu ≥ 3 pierderi fetale care suferă de URM în comparație cu grupul martor cu o rată a natalității vii de 48%. 12

O îmbunătățire modestă a rezultatelor, cum ar fi reducerea avorturilor spontane timpurii și târzii la femeile cu pierderi de sarcină recurente, cu etiologie inexplicabilă, tratate cu LMWH în absența tratamentului [raportul riscului nașterii vii 1,07, IÎ 95% 1,00-1,14] atunci când a fost administrat în primul trimestru și a continuat pe tot parcursul sarcinii . 14

Dimpotrivă, unii anchetatori nu au raportat niciun efect al enoxaparinei și al aspirinei asupra natalității vii la femeile cu avorturi spontane inexplicabile. 2 În conformitate cu datele raportate anterior, un studiu controlat randomizat multicentric de LMWH și aspirină cu doze mici, plus supravegherea intensivă a sarcinii a dus la o rată de avort spontan de 22% la femeile cu URM, comparativ cu 20% în grupul care a primit supraveghere intensivă singură. 5 Prin urmare, acest studiu nu ar sugera nicio bază pentru utilizarea LMWH sau aspirinei pentru URM. Recent, într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, care a implicat 364 de femei cu URM, a evaluat dacă aspirina combinată cu nadroparină LMWH la o doză de 2850 UI sau aspirină singură în comparație cu placebo ar îmbunătăți rata natalității vii. Acest studiu a concluzionat că nici aspirina combinată cu nadroparina, nici aspirina singure nu au îmbunătățit rata natalității vii în comparație cu placebo. 15

Utilizarea terapiei empricale la femeile cu URM este, fără îndoială, inutilă, având în vedere faptul că numai îngrijirea de susținere oferă șanse de până la 75% pentru o sarcină de succes. Cu toate acestea, există o cantitate substanțială de pacienți cărora li s-au administrat LMWH fără dovezi adecvate și prognosticul acestor pacienți a fost necunoscut. În studiul actual, LMWHs s-au dovedit a fi eficiente în îmbunătățirea ratei natalității vii, chiar și în absența factorilor etiologici demonstrați. Acest efect s-ar putea datora unei game de proprietăți ale heparinei, altele decât activitatea sa anticoagulantă. Heparina are un efect antiinflamator, că deciduele de la femeile cu avort spontan recurent prezintă o patologie comună, cum ar fi necroza, inflamația acută și cronică și tromboza vasculară comparativ cu cele ale femeilor cu sarcini normale. 17 De asemenea, heparina are un efect anti-complement care este absolut necesar pentru a preveni pierderea sarcinii și tromboza. 18, 19

Pierderea recurentă a sarcinii a fost asociată cu o incidență mai mare a complicațiilor obstetricale tardive. 20 În Dolitzky și colab. studierea acestor complicații obstetricale nu au fost văzute și au comentat că fie complicațiile obstetricale sunt asociate cu trombofilii, fie tratamentul a avut un efect benefic atât asupra grupului cu enoxaparină, cât și pe cel al aspirinei. 7 În studiul nostru, preeclampsia și rata IUGR au fost mai mari în grupul LMWH în comparație cu grupul martor, dar nu a fost semnificativă statistic.

Ca urmare a studiului nostru, utilizarea LMWH în primul trimestru de sarcină pare a fi sigură pentru mamă și nou-născut; sângerări materne, episoade trombotice venoase/arteriale sau trombocitopenie indusă de heparină nu au fost observate. Deși studiul nostru nu este suficient de mare pentru a face o concluzie finală, în ceea ce privește complicațiile neonatale, nu au fost observate anomalii congenitale și sângerări neonatale.

Au existat unele limitări în studiul actual. Mărimea eșantionului nu a fost stabilită anterior la începutul studiului pentru a atinge o putere adecvată. Numărul pacienților din fiecare grup a fost ales în mod arbitrar, oricât de comparabil cu studiile anterioare. De asemenea, grupurile de tratament nu au fost alocate aleatoriu. Deci, prejudecățile potențiale nu au fost excluse inclusiv; părtinire de selecție, îngrijire plină de dragoste și urmărire atentă a pacienților care au fost sub brațele de tratament activ.

În concluzie, cu un număr limitat de participanți, prezentele date demonstrează că la femeile cu URM, tromboprofilaxia cu LMWH este superioară niciunui tratament. Rămâne în continuare nevoia unor încercări mai mari bine concepute.

Contribuția autorului:

SK, HY: Am conceput studiul și am colectat date. AE, CC: Conceput studiul și revizuire.

SK: Am scris manuscrisul. AB, MA: Revizuirea, analiza statistică și editarea manuscrisului.

Declarație de interes: Autorii nu raportează niciun conflict de interese. Numai autorii sunt responsabili pentru conținutul și redactarea lucrării.