Laura A. Crosses

un Departament de Medicină, Divizia de Hematologie și Oncologie, Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee, WI, SUA

zmeura

Susan R. Mallery

b Divizia de patologie și radiologie orală și maxilo-facială, Colegiul de Medicină Dentară, Universitatea de Stat din Ohio, Columbus, OH, SUA

Gary D. Stoner

un Departament de Medicină, Divizia de Hematologie și Oncologie, Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee, WI, SUA

Abstract

FUNDAL

Zmeura neagră (BRB) inhibă o gamă largă de tipuri de cancer în modele preclinice, inclusiv modele in vivo de cancer oral, esofagian, de colon, de sân și de piele. Rezultatele preclinice promițătoare au condus la evaluări clinice la pacienții cu cancer sau la pacienții cu risc crescut de dezvoltare a cancerului.

OBIECTIV

Pentru a rezuma investigațiile clinice care vizează cancerul sau leziunile precanceroase cu BRB și a discuta direcțiile viitoare.

METODE

O cercetare aprofundată a literaturii a fost efectuată până la 1 decembrie 2015 pentru a identifica toate studiile publicate care evaluează BRB în studiile clinice axate pe cancer.

REZULTATE

Cercetările care investighează BRB în condiții clinice raportează efecte pozitive asupra leziunilor preneoplazice sau a cancerelor cavității bucale, esofagului și colonului. Tratamentul cu BRB a avut ca rezultat: regresia histologică a neoplaziei intraepiteliale orale asociată cu grad histologic îmbunătățit și pierderea semnificativ redusă a heterozigozității la locii genei supresoare tumorale, gene modulate legate de procesarea ARN și reciclarea factorilor de creștere; în colon, BRB a inhibat progresia polipului asociată cu FAP, gene supresoare tumorale demetilate și profiluri îmbunătățite de citokine plasmatice; la pacienții cu Barrett, consumul de BRB a crescut nivelul țesuturilor de GST-pi și a scăzut 8-isoprostan, un marker al peroxidării lipidelor/stresului oxidativ.

CONCLUZII

Doza precisă, durata și modul optim de administrare a BRB pentru inhibarea cancerului rămân a fi complet elucidate. Temele obișnuite ale studiilor susțin că BRB sunt anti-proliferative, antiinflamatorii, reduc stresul oxidativ și restabilesc activitatea supresivă a tumorii. Direcțiile viitoare sunt incluse în secțiunea concluzii.

1. Introducere

2. Materiale și metode

O cercetare bibliografică aprofundată a fost efectuată utilizând PubMed până la 1 decembrie 2015 pentru a identifica toate intervențiile clinice publicate folosind zmeură neagră pentru a viza cancerele sau leziunile premaligne. Căutările de cuvinte cheie au inclus zmeură neagră, zmeură neagră, cancer, premalign, premalign și teste clinice în combinație pentru a asigura identificarea tuturor investigațiilor publicate finalizate. Cercetările clinice cu BRB au fost finalizate pentru a viza cancerul sau premalignitatea cavității bucale, esofagului și colonului [17-25] și vor fi revizuite aici. Detaliile studiilor clinice individuale sunt raportate sau menționate în secțiunea care rezumă fiecare investigație de cercetare.

3. Rezultate

3.1. Studiu pilot al gelului BRB la pacienții cu premalignitate orală

Cercetări suplimentare suplimentare au fost efectuate în aceeași cohortă, cu 3 cazuri suplimentare și rezultate extinse pentru a include factorul de creștere, enzimele proinflamatorii și angiogeneza (VEGF, COX-2, iNOS), profilurile de expresie genică și densitatea microvaselului (MVD). Rezultatele au arătat că gelul BRB topic suprimă genele asociate cu procesarea ARN, reciclarea factorilor de creștere și inhibarea apoptozei [18]. În plus, nivelurile de COX-2 au fost semnificativ reduse după tratamentul BRB [18]. Tratamentul cu BRB a redus MVD, măsurat prin CD34, la 63,6% dintre pacienți; întrucât, nivelul MVD a crescut la restul pacienților [18]. Aceste rezultate susțin că gelul BRB are efecte pozitive asupra regresiei histologice, reduce LOH, markerii inflamatori și MVD; cu toate acestea, se pare că există o subpopulație de pacienți care sunt mai receptivi în comparație cu alți pacienți [18].

3.2. Studiu controlat cu placebo al gelului BRB la pacienții cu premalignitate orală

Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a ne îmbunătăți înțelegerea absorbției, metabolismului și bioactivității BRB și a polifenolilor lor constituenți pe bază de pacient. Kay și colegii săi au folosit recent marcarea 13 C a cianidin-3-glucozidei (C-3-Gluc), o antocianină BRB majoră, ca o abordare nouă pentru investigarea farmacocineticii și identificarea noilor metaboliți după ingestia de C-3-Gluc [16] . În mod surprinzător, această abordare de etichetare țintită a arătat că antocianinele au o biodisponibilitate minimă de 12,4% pe baza eliminării totale a dozei absorbite de 13 C [16]. Acest nivel este considerabil mai ridicat decât rapoartele anterioare [33] și susține că antocianinele sunt la fel de biodisponibile ca și alte subclase de flavonoide. Acest studiu a raportat, de asemenea, variații ridicate în recuperarea trasorului de 13 C între subiecții care susțin diferențe mari interindividuale care, la rândul lor, pot afecta soarta compusă și răspunsul pacientului la intervenții, așa cum sa menționat în studiile cavității bucale discutate [17-19]. O nouă perspectivă privind absorbția, metabolismul și excreția poate fi obținută din 13 studii de marcare C și ar trebui luate în considerare pentru alți polifenoli de interes.

Mai mult, o locație extrem de accesibilă precum cavitatea bucală oferă un model pregătit pentru investigarea livrării directe controlate a agenților și determinarea variabilității răspunsului interpacient. Permite eliberarea mai precisă în ceea ce privește doza, ușurința administrării de mai multe ori pe zi, probabil necesită un produs total mai mic pentru eficacitate și poate beneficia de metabolismul local. Studiile preclinice susțin că BRB a fost cel mai eficient acolo unde există un contact direct cu zona țintă, cu singura excepție fiind un singur studiu in vivo într-un model preclinic pentru cancerul de sân [13]. Astfel, noi abordări de etichetare se pot dovedi utile pentru o direcționare îmbunătățită a agenților inhibitori și pentru a ne crește înțelegerea reacției diferențiale a pacientului.

3.3. BRB la pacienții cu esofag barrett

Rezultatele din acest studiu au arătat că BRB au fost bine tolerate la 32 și 45 g/zi timp de 6 luni și că conformitatea a fost ridicată, cu 96% consumând BRB zilnic, pe baza înregistrărilor de aport și a numărului de pachete returnate. Nivelurile metabolitului elagitannin, Urolithin A-glucuronid, au crescut semnificativ după tratamentul cu BRB timp de 12 și 26 de săptămâni, comparativ cu valoarea inițială [20, 21]. La momentul inițial, 15% dintre pacienți au exprimat niveluri detectabile de Urolitină A-glucuronidă [70 ng/ml]; întrucât, 85% dintre pacienți au exprimat niveluri crescute în săptămâna 12 [1287 ng/ml] și săptămâna 26 [1723 ng/ml] dintr-un studiu care susține că urolitina A-glucuronidă poate servi ca un indicator suplimentar de conformitate. Consumul de BRB a dus la niveluri ridicate de urolitină urinară A-sulfat și DMEAG; cu toate acestea, acești metaboliți nu au fost afectați în același grad sau magnitudine [21]. Diferențele în enzimele metabolizante pot fi responsabile pentru variațiile răspunsului la pacienți, dar se justifică cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine rolul diferențelor individuale în enzimele metabolizatoare și interacțiunea potențială cu profilul microbiomului pacienților individuali.

3.4. BRB la pacienții cu cancer colorectal

Rezultatele cercetărilor din studiul colorectal de mai sus au fost extinse pentru a include modularea indusă de BRB a citokinelor plasmatice selectate [23], precum și profilurile metabolice în plasmă și urină după tratament [24]. Modificări semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale GM-CSF și IL-8 au fost raportate la pacienții care consumă fructe de pădure timp de mai mult de 10 zile și modificări corelate cu inducerea apoptozei și proliferarea redusă în țesuturile colorectale [23]. Aceste rezultate susțin că BRB induc modificări ale markerilor circulatori destul de rapid (10 zile), dar că modificările specifice țesuturilor necesită o durată mai lungă de administrare a BRB (4 sau mai multe săptămâni) sau o doză cumulativă mai mare. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele din studiul BE [21]. O analiză metabolică ne-vizată a descoperit peste 400 de metaboliți adnotați, cu 34 și 16 metaboliți modificați semnificativ de BRB în urină și, respectiv, în plasmă [24]. Căile metabolice specifice modificate cu tratamentul BRB includ metabolismul aminoacizilor, metabolismul lipidelor și xenobioticele. Polifenolii BRB au fost metabolizați în mai multe specii de benzoat, care a fost asociat cu un metabolit de aminoacizi îmbunătățit. Mai mult, nivelurile crescute de sulfat de 4-meticatechol atât în ​​urină cât și în plasmă s-au corelat cu apoptoza crescută la nivel tisular [24].

3.5. BRB la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială

Aceste rezultate sunt încurajatoare și în concordanță cu cercetările anterioare efectuate la pacienții cu cancer de colon în ceea ce privește constatările p16, dar unice prin faptul că regulatorii Wnt nu au fost modificați diferențial între respondenți și non-respondenți [25]. Totuși, acest studiu a detectat că miARN-urile care reglementează căile Wnt au fost demetilate de BRB în adenoamele de la respondenți. Colectiv, datele care utilizează BRB pentru a viza cancerele de colon sunt extrem de pozitive, prezentând efecte inhibitoare atât în ​​cancerul de colon moștenit asociat cu FAP, cât și în cel care nu este asociat cu FAP. Încă o dată, rezultatele susțin că cohorta de pacienți cu FAP părea să aibă pacienți care au răspuns la expunerea la BRB și la o subpopulație de non-respondenți.

4. Discuție/Concluzie

O investigație clinică de evaluare a roșiilor roșii și galbene comparativ cu niveluri similare de licopen sub formă de extract purificat raportat pe termen scurt, consumul de roșii induce modificări serice care modulează în mod favorabil profilurile de expresie genică legate de cancer în liniile celulare tratate, inclusiv roșia galbenă sau fără licopen; întrucât licopenul purificat a avut atât efecte pozitive, cât și potențial dăunătoare, după cum reiese din reglarea în sus a genelor pro-cancer [43]. Astfel, identificarea componentei principale sau unice dintr-o matrice de fructe sau alimente responsabilă de inhibarea cancerului rămâne dificilă în ciuda progreselor tehnologice.

Doza exactă și durata BRB necesare pentru efectele optime de inhibare a cancerului rămân de elucidat, dar rezultatele până în prezent sugerează că concentrațiile mai mici pot avea un impact favorabil asupra profilurilor lipidice, în timp ce concentrațiile potențial mai mari sunt necesare pentru efectele specifice țesutului. În plus, durata studiilor a variat de la 1 săptămână la 9 luni, cu date care susțin că studiile cu durată mai lungă de cel puțin 4 săptămâni până la 3 luni sau mai mult au un impact mai mare. Cercetări suplimentare sunt justificate pentru a ne spori cunoștințele despre mecanismele de inhibare a cancerului BRB și pentru a ne îmbunătăți capacitatea de a discerne care populații de pacienți ar putea beneficia de administrarea BRB. Un marker de conformitate pentru a lega în mod fiabil aportul de efecte ar fi valoros și în viitoarele studii clinice. Metaboliții Ellagitannin au fost incluși în studiul BE, dar au fost exprimați doar la 85% dintre pacienții cu BE, ilustrând complexitatea și limitările abordării utilizării metaboliților care pot varia între pacienți din cauza variației inerente genetice sau metabolice. O abordare alternativă care ar trebui luată în considerare în viitoarele studii prospective este adăugarea unui standard de calitate alimentară la produsele BRB care să permită măsurători de conformitate mai precise.

S-au făcut progrese cu BRB, precum și cu alți polifenoli în ceea ce privește înțelegerea biodisponibilității și a metabolismului, dar este nevoie de muncă suplimentară. Kay și colegii săi au folosit o abordare de etichetare 13C pentru a evalua absorbția, metabolismul și excreția cianidin-3-glucozidei în probe de sânge, urină și fecale după administrarea unei doze unice de 500 mg. Acest studiu a descoperit o serie de metaboliți noi care oferă o mai bună înțelegere a soartei compuse. Studii suplimentare care încorporează aceste abordări cu metaboliți polifenolici suplimentari, în matrici variate și perioade mai lungi ulterioare de administrare ar fi extrem de benefice. În plus, există interes și cercetare activă axată pe dezvoltarea de produse noi pentru furnizarea de agenți pe bază de alimente care vizează prevenirea cancerului, care pot oferi moduri alternative sau matrici de livrare, în special către ținte extrem de accesibile. De exemplu, confecțiile de zmeură neagră pe bază de pectină și amidon rețin 93% din antocianine originale, comparativ cu doar 60% într-o confecție de bomboane tari concepute pentru a furniza fitochimicale [45].

În concluzie, studiile clinice la om care utilizează BRB au demonstrat efecte chimiopreventive în cavitatea bucală, esofag și colon. Cu toate acestea, cercetarea suplimentară este justificată și ar trebui să includă 1) evaluări ale altor fructe de pădure mai ușor disponibile care au demonstrat efecte benefice asupra sănătății, singure sau în combinație cu BRB; 2) compararea întregului fruct BRB cu constituenții dominanți și metaboliții activi; 3) optimizarea modului de livrare BRB și a matricilor; 4) factori care afectează metabolismul BRB și biodisponibilitatea [46, 47]; 5) efectele BRB asupra celulelor care inițiază cancerul sau asupra celulelor stem canceroase [48]; 6) Tratamentul BRB în legătură cu faza de carcinogeneză; și 7) dacă BRB îmbunătățește chimioterapia sau eficacitatea radiațiilor.

tabelul 1

Studii clinice de BRB care vizează premalignitatea sau cancerul