Actualizat: mai 2019
Actualizat: octombrie 2013
Postat inițial: mai 2006

mondială

Dr. Marek L. Kowalski
Profesor și președinte, Departamentul de imunologie și alergie,
Universitatea de Medicină din Łódź, Polonia

Dr. Aleksandra Wardzynska
Departamentul de Imunologie și Alergie, Universitatea de Medicină din Lodz, Polonia

Definiție

O subpopulație de pacienți astmatici reacționează cu dispnee acută însoțită de obicei de simptome nazale, rinoree și/sau congestie nazală în decurs de două ore de la ingestia aspirinei sau a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) 1, 2. Acești pacienți au „triada aspirinei”, care constă în rinosinuzită cronică, complicată de polipi, astm bronșic sever și intoleranță la aspirină și alte AINS. Recent, termenul N-ERD (AINS exacerbated Respiratory Disease) a fost propus de membrii Grupului operativ EAACI pentru diagnosticarea și gestionarea bolii respiratorii exacerbate cu AINS pentru a descrie această entitate clinică și pentru a înlocui termenii utilizați anterior: Aspirin Exacerbated Respiratory Disease ), Aspirină-Triadă, Astm sensibil la aspirină, Astm indus de Aspirină sau Sindromul Samter 3 .

Prevalența N-ERD în populația generală este necunoscută, simptomele respiratorii după administrarea de AINS au fost raportate de 1,8% din populația europeană 4. Incidența N-ERD variază de la 5,5% -12,4% la astmaticii adulți (prevalență medie 7,1%) și crește la 14,9% la pacienții cu astm mai sever 5 .

Caracteristicile clinice ale triadei aspirinei

Fiziopatologia AINS hipersensibilitate

Alți metaboliți ai acidului arahidonic generați de calea 5-lipoxigenazei au fost asociați cu hipersensibilitate la aspirină. De exemplu, aspirina declanșează generarea 15-HETE în celulele epiteliale polip nazale și leucocitele din sângele periferic de la pacienții cu intoleranță la aspirină, dar nu toleranți la aspirină, sugerând prezența unei anomalii specifice a căii 15-LOX la acești pacienți. Reglarea în sus a 15-lipoxigenazei și scăderea producției de lipoxină A4, un metabolit antiinflamator 15-LO găsit în leucocite și țesutul polip nazal de la pacienții cu intoleranță la ASA, indică în continuare un rol distinct, dar încă nu înțeles, pentru calea 15-lipoxigenazei 17 .

Patogeneza inflamației cronice eozinofile în mucoasa căilor respiratorii și a polipilor nazali la astmatici intoleranți la ASA nu este pe deplin înțeleasă, dar nu este legată de expunerea la aspirină sau alte AINS, deoarece simpla evitare a aspirinei nu îmbunătățește cursul astmului. Afectarea în reglarea apoptozei locale a eozinofilelor și/sau implicarea enterotoxinei Staphylococcus aureus a fost implicată în fiziopatologia inflamației eozinofile a mucoasei căilor respiratorii a acestor pacienți 18. Cele mai recente cercetări indică rolul important al răspunsului imun înnăscut în patogeneza N-ERD. S-a sugerat că celulele limfoide înnăscute (ILC 2), produse după stimularea TSLP și Il-33, pot fi o sursă de mediatori care conduc eozinofilia țesuturilor, producerea de mucus și remodelarea bronșică în ATSM intoleranți astmatici 19 .

Mai multe polimorfisme nucleotidice unice în gene candidate care codifică molecule legate în principal de calea metabolică a acidului arahidonic, de exemplu, LTC4 sintază, 5-LOX, prostaglandină EP sau receptorii leucotriene LT1, s-au dovedit a fi asociate cu ASA-intoleranță 20. Mai recent, a fost raportat un profil diferențial de expresie genică cu o putere discriminativă puternică la leucocite ale pacienților cu N-ERD 21. Prin urmare, o componentă genetică poate fi importantă în patogeneza bolii.

Diagnosticul de AINS-hipersensibilitate

Diagnosticul intoleranței la AINS se bazează de obicei pe un istoric de reacții adverse cauzate de ingestia de AINS. Deși majoritatea acestor pacienți au un istoric convingător de reacții adverse induse de AINS, la unii indivizi este necesară confirmarea prin provocarea controlată a aspirinei. Provocarea orală a aspirinei este standardul de aur pentru a confirma diagnosticul. Provocarea nazală sau bronșică cu lizină-ASA, care este disponibilă în Europa, poate fi un instrument valoros de diagnostic alternativ (3). Cu toate acestea, provocările orale, bronșice sau intranazale necesită mult timp și necesită echipamente și expertize speciale, care nu sunt întotdeauna disponibile.

În prezent, nici una dintre metodele in vitro disponibile care au fost propuse pentru a confirma hipersensibilitatea AINS nu poate fi recomandată pentru diagnostic de rutină. Deși câteva studii demonstrează că aspirina declanșează eliberarea LTC4 din leucocitele din sângele periferic (PBL), diferențele dintre subiecții intoleranți la ASA și subiecții toleranți la ASA sunt doar cantitativi și nu întotdeauna reproductibili. Testul de activare a bazofilelor bazat pe măsurarea citofluorimetrică a moleculelor CD63 sau CD203c de suprafață la stimularea cu aspirină sau alte AINS nu dau rezultate consistente în discriminarea N-ERD de astmaticii toleranți la ASA 22. În mod similar, testul de identificare a pacientului cu aspirină sensibilă (ASPITest®), bazat pe măsurarea eliberării 15-HETE din PBL, nu a fost încă validat pentru diagnosticul de hipersensibilitate la aspirină 23 .

Managementul unui pacient cu triada de aspirină

Tratamentul astmului și rinosinuzitei la un pacient hipersensibil AINS este similar cu tratamentul altor forme de astm și rinosinuzită. Cu toate acestea, există câteva modalități de tratament suplimentare importante care trebuie luate în considerare la diagnosticarea N-ERD 3 .

Evitarea AINS și utilizarea de analgezice alternative

Educația pacientului și evitarea atentă a ASA și a altor AINS care sunt inhibitori puternici ai COX-1 sunt importante, deoarece inhibitorii COX-1 pot provoca astm bronșic sever, ducând la spitalizare într-o unitate de terapie intensivă și chiar intubație. Prin urmare, în mod ideal, hipersensibilitatea la aspirină ar trebui confirmată printr-un test de provocare.

În general, trei grupuri de AINS se pot distinge pe baza capacității lor de a induce reacții de hipersensibilitate la pacienții cu N-ERD 24, Tabelul 1 .

Sunt preferate medicamentele antipiretice sau analgezice alternative, cum ar fi acetaminofenul (mai puțin de 1000 mg administrat o dată la șase până la opt ore). Inhibitorii COX-2 preferențiali, cum ar fi nimesulida și meloxicamul, sunt tolerați de majoritatea, dar nu de toți, subiecții intoleranți la AINS. Inhibitorii COX-2 preferențiali selectivi, cum ar fi celecoxib sau valdecoxib, sunt tolerați de aproape toți subiecții intoleranți la aspirină. Cu toate acestea, se recomandă provocarea orală (testul de toleranță) în cabinet pentru a se asigura că pacienții sunt capabili să tolereze inhibitorii COX-2.

Gestionarea rinosinuzitei cronice și a polipozei nazale

Gestionarea cu succes a rinosinuzitei cronice este esențială și poate duce la ameliorarea simptomelor astmatice 25. Steroizii topici sunt destul de eficienți în controlul simptomelor rinitei și pot încetini reapariția polipilor nazali. Antibioticele trebuie utilizate ori de câte ori este evidentă componenta infecțioasă. Deși medicamentele antileucotriene (ALD) pot, de asemenea, ameliora simptomele rinosinuzitei cronice și pot îmbunătăți permeabilitatea nazală la pacienții cu N-ERD, acestea nu sunt mai eficiente decât la pacienții cu AINS 15, 16. Procedurile chirurgicale (polipectomie, intervenție chirurgicală a sinusurilor endoscopice funcționale sau etmoidectomie) sunt de obicei necesare pentru ameliorarea simptomelor rinosinuzitei cronice în anumite stadii ale bolii și pentru îndepărtarea țesutului polipoid din sinusuri. Evaluarea rezultatului intervenției chirurgicale endoscopice la pacienții sensibili la AINS cu rinosinuzită cronică și controale tolerante la AINS a relevat că pacienții cu triada ASA au răspuns mai puțin bine la intervenția chirurgicală 25. Deoarece intervenția chirurgicală nu afectează componenta inflamatorie care stă la baza rinosinuzitei, este necesară și tratarea medicală cu steroizi topici după intervenția chirurgicală. Antileucotrienele și/sau aspirina orală cronică după desensibilizare pot fi, de asemenea, considerate ca tratament de urmărire după operație.

Tratamentul astmului

Glucocorticosteroizii inhalatori în doze relevante, adesea în combinație cu agoniști beta-2 cu acțiune îndelungată sunt cele mai eficiente medicamente pentru combaterea inflamației astmatice și a simptomelor astmatice la pacienții cu N-ERD. La unii pacienți poate fi necesar un tratament cronic cu prednison pe cale orală pentru controlul bolii. Adăugarea unui antagonist al receptorilor de leucotriene, cum ar fi montelukast, la terapia antiinflamatoare standard (glucocorticosteroizi inhalatori, teofilină, β2-agoniști cu acțiune scurtă) a îmbunătățit funcția respiratorie și a ameliorat simptomele clinice pe parcursul perioadei de tratament de 4 săptămâni într-un grup de astmatici sensibili la aspirină 15. Într-un alt studiu, 6 săptămâni de tratament cu zileuton la pacienții cu N-ERD au dus la îmbunătățirea funcției pulmonare, deși magnitudinea îmbunătățirii nu a depășit-o pe cea observată la pacienții cu AINS tolerante în alte studii 16 .

Datele disponibile indică faptul că, deși ALD-urile pot fi eficiente în ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea funcției respiratorii la unii pacienți cu N-ERD, gradul de îmbunătățire este similar la astmaticii toleranți și sensibili la ASA. Cu toate acestea, pacienții cu N-ERD care poartă alela variantei C a sintetazei LTS4 și a alelei HLA DRB1 * 301 par să răspundă mai bine la antileucotriene, indicând astfel importanța unei abordări farmacogenetice a tratamentului acestei populații aparent eterogene de pacienți astmatici 26 .

Tratamentul anti-IgE și substanțele biologice care vizează inflamația eozinofilă (mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab) par a fi o opțiune terapeutică promițătoare la pacienții cu N-ERD, în special la astmaticii dificil de tratat. Studii recente demonstrează eficiența medicamentelor biologice în reducerea simptomelor din tractul respirator superior și inferior într-o proporție de pacienți cu N-ERD 27, 28, 29 .

Desensibilizarea la aspirină și tratament cu aspirină după desensibilizare (ATAD)

Majoritatea pacienților cu N-ERD pot fi desensibilizați la aspirină: după reacția adversă inițială, repetarea dozei este tolerată de peste 50% dintre pacienți, iar provocările suplimentare ale aspirinei duc la o toleranță de 30. Odată ce pacientul tolerează 600 mg de aspirină, este considerat „desensibilizat” și apoi poate lua aspirină zilnic pe termen nelimitat, fără alte reacții respiratorii adverse. Desensibilizarea poate fi realizată și în tăcere, de exemplu, fără a evoca reacția adversă inițială, cu condiția ca provocarea să înceapă cu o doză sub prag și apoi doza să crească încet în intervale adecvate 31. Pentru a menține toleranța, un pacient trebuie să ingereze aspirină în mod regulat, de obicei zilnic - starea de toleranță dispare după 2-5 zile fără aspirină, hipersensibilitatea completă revenind după 7 zile. Au fost propuse mai multe protocoale de desensibilizare care permit finalizarea procedurii de obicei în termen de 3 până la 5 zile. Protocolul standard de desensibilizare este o extensie a protocolului de provocare a aspirinei orale și ar trebui utilizate toate măsurile de siguranță recomandate pentru provocare 3 .

ATAD are ca rezultat ameliorarea simptomelor cronice ale căilor respiratorii superioare și inferioare 32. Eficacitatea acestui tratament a fost dovedită în multe studii observaționale și controlate cu placebo 33. Când pacienții au fost tratați cu aspirină timp de 6 luni până la 6 ani, s-a observat o reducere semnificativă a spitalizării, a vizitelor în camera de urgență, a vizitelor în ambulator și a necesității unei intervenții chirurgicale nazale/sinusale și, la unii pacienți, o reducere a dozelor zilnice de prednison oral realizat 30. La unii pacienți, s-au observat deja îmbunătățiri semnificative ale simptomelor nazale și astmatice și reducerea dozei sau chiar întreruperea steroizilor orali 31 în primele patru săptămâni de tratament cu aspirină. Beneficiul clinic se observă de obicei în primele 6 luni de la desensibilizare și continuă să fie eficient timp de până la 5 ani de urmărire. Pentru o eficacitate mai mare, s-a sugerat combinarea ATAD cu o intervenție chirurgicală endoscopică nazală extinsă, începând desensibilizarea aspirinei la două până la șase săptămâni după intervenția chirurgicală 34 .

Desensibilizarea poate fi realizată și după aplicarea intranazală repetată a lizinei aspirine 36. S-a raportat că desensibilizarea intranazală și tratamentul prelungit cu aspirină intranazală solubilă (lizină-aspirină) au un efect benefic asupra SRC, reducând rata de recurență a polipilor nazali în grupurile tratate cu ASA în comparație cu pacienții tratați cu placebo 37 .

Concluzii

Pacienții cu N-ERD necesită abordări complete de diagnostic și terapeutice și reprezintă o provocare semnificativă pentru un alergolog. N-ERD a fost considerat un fenotip distinct al astmului bronșic caracterizat printr-un risc crescut de boală necontrolată a căilor respiratorii superioare și inferioare, cu toate acestea, date recente sugerează existența sub-fenotipurilor N-ERD (sau chiar a sub endotipurilor). Aceste noi observații pot explica eterogenitatea răspunsurilor la diferite modalități de tratament (de exemplu, cu medicamente antileucotriene sau ATAD) observate la pacienții cu N-ERD și pot avea implicații potențiale pentru dezvoltarea terapiei orientate către endotip.

TABEL 1: Toleranță AINS la pacienții cu tip de reactivitate încrucișată a hipersensibilității

Adaptat de la Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M și colab. Hipersensibilitate la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) - clasificare, diagnostic și management: revizuirea EAACI/ENDA (#) și GA2LEN/HANNA *. Alergie. 2011; 66: 818-29 24 .

Grupa A: AINS care reacționează încrucișat la majoritatea pacienților hipersensibili (60-100%)

Diclofenac, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Meclofenamat Nabumetonă, Flurbiprofen, Indometacină, Ketorolac, Acid Mefenamic, Naproxen

Grupa B: AINS care reacționează încrucișat la o minoritate de pacienți hipersensibili (2-10%)

acetaminofen (doze sub 1000 mg), meloxicam, nimesulid

Acetaminofen, meloxicam, nimesulidă, inhibitori selectivi de COX-2 (celecoxib, rofecoxib)

Grupa C: AINS bine tolerate de toți pacienții hipersensibili *

inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (celecoxib, parvocoxib), trisalicilat, salsalat

noi inhibitori selectivi de COX-2 (etoricoxib, pavocoxib)

* Au fost raportate cazuri unice de hipersensibilitate

MASA 2: Indicații pentru tratamentul cu aspirină după desensibilizare (ATAD) la pacientul cu N-ERD

Adaptat de la Kowalski ML, Agache I, Bavbek S și colab. Diagnosticul și gestionarea bolilor respiratorii exacerbate cu AINS (N-ERD) -un document de poziție EAACI. Alergie. 2019; 74: 28-39 3 .